Vers l’identification de nouveaux gènes récessifs dans la maladie de Parkinson

En utilisant la cartographie d’homozygosité, le séquençage de l’exome et l’analyse fonctionnelle chez le poisson-zèbre

Depuis peu d’années, la compréhension des mécanismes physiopathologiques expliquant les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson a connu des avancées importantes. A l’heure actuelle, au moins 10 gènes validés comme causaux dans les formes familiales de MP ont été identifiés dont 4 (Parkine, PINK1, DJ-1 et ATP13A2) qui sont plutôt associés à des formes autosomiques récessives (2 parents sains et présence d’au moins 2 enfants atteints dans la fratrie). Cependant ces gènes n’expliquent que 50% des formes récessives et d’autres gènes restent encore à découvrir.

Grâce au réseau français NS-PARK/PDG et diverses collaborations avec des pays méditerranéens dans lesquels la consanguinité est fréquente, nous avons déjà recruté l’une des plus grandes cohortes de patients avec MP et consanguinité connue ou suspectée ou provenant d’un même village isolé. Notre projet d’étude repose sur l’identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes récessives de MP en combinant plusieurs approches. Les gènes potentiellement intéressants seront validés sur une plus grande cohorte de patients avec MP non consanguins et avec âge de début de la maladie précoce afin de rechercher d’autres mutations dans ces gènes, ce qui serait un des arguments de l’implication de ces gènes en question dans la pathologie et aussi de réaliser des corrélations génotype/phénotype. En parallèle, nous allons construire des modèles d’inactivation de ces gènes chez des poissons zèbre qui présentent l’avantage d’avoir 80% de leurs gènes homologues à ceux de l’homme, une fertilité élevée, un développement externe des embryons permettant leur manipulation aisée, une transparence des embryons permettant l’étude aisée du développement embryonnaire. Ces modèles mutants permettront de regarder s’il existe des phénotypes proches de celui de la pathologie humaine en examinant leur mobilité, s’il y a des modifications morphologiques sévères et si ce phénotype peut redevenir normal en présence de matériel génétique humain normal.

L’identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes récessives et précoces de MP va non seulement contribuer à améliorer le diagnostic et le conseil génétique des patients et de leurs apparentés, mais va aussi ouvrir de nouvelles perspectives de recherche afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques conduisant à la mort des neurones dopaminergiques dans MP et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes et encore inexistantes, afin de guérir ou ralentir la progression de la maladie.