Impact du stress réticulum endoplasmique sur la régulation de Pink1 et implication physiopathologique

Les mécanismes moléculaires responsables du déclenchement de la maladie de Parkinson sont encore mal compris. Ce projet évalue les mécanismes de régulation de la protéine PINK1 dont la mutation est responsable de de formes familiales de la maladie de Parkinson. PINK1 a un rôle majeur dans le bon fonctionnement des mitochondries qui sont très affectées dans la maladie.

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la mort des neurones d’une petite région du cerveau responsable des mouvements appelée substance noire. Dans environ 5% des cas, la MP se transmet par les gènes. Une protéine appelée PINK-1, quand elle porte des mutations, rend compte d’un nombre considérable des formes familiales de la MP. La fonction décrite et reconnue de PINK-1 est d’être une enzyme contribuant au fonctionnement normal de la mitochondrie, un élément de la cellule responsable de la production de son énergie. Les mutations de PINK-1 conduisant à la maladie abolissent cette fonction. En conséquence, les cellules contenant des mitochondries défectueuses ne peuvent plus les éliminer et vont donc mourir. Il est donc important de comprendre les mécanismes associés à la modulation de PINK-1 chez les patients atteints de la MP parce que cette protéine a un rôle majeur dans le bon fonctionnement de la mitochondrie, une organelle cellulaire très affectée au cours de la maladie. Notre travail consistera à étudier la régulation de l’expression du gène de PINK-1 par une protéine essentielle (appelée XBP1) au bon fonctionnement d’une autre organelle cellulaire, le réticulum endoplasmique. Nous espérons que notre étude contribuera, au moins en partie, à l’identification des causes de la mort des neurones dans la maladie et permettra de développer des approches thérapeutiques capables de restaurer la fonction mitochondriale et par conséquent d’interférer avec la progression de la maladie.