DOXYPARK – Développer un nouveau traitant pour Parkinson en modifiant une molécule déjà connue pour soigner d’autres pathologies

Les traitements actuels de la maladie de Parkinson visent à pallier les conséquences du déficit en dopamine cérébrale, à l’origine des troubles moteurs caractéristiques de cette pathologie. Ces traitements qui font appel à des médicaments permettant de rétablir la neurotransmission dopaminergique défaillante ou à des techniques chirurgicales de stimulation cérébrale profonde, sont uniquement symptomatiques. Autrement dit, même s’ils permettent de contrôler efficacement les déficits moteurs, ils sont sans effet sur la progression des lésions cérébrales responsables de la maladie. De plus, lorsque les traitements médicamenteux sont administrés au long cours, apparaissent des fluctuations motrices et des dyskinésies qui peuvent se révéler un handicap pour les patients. Des traitements neuroprotecteurs permettant de retarder l’évolution de la maladie sont donc hautement attendus car ils représentent un besoin clinique, actuellement insatisfait.

Différents mécanismes neurodégénératifs agissant probablement de concert dans la maladie de Parkinson, notre stratégie de recherche consistera à développer des molécules neuroprotectrices à activité multimodale, c’est-à-dire pouvant agir sur plusieurs des mécanismes pathologiques. A cet égard, nous avons montré récemment qu’un antibiotique de la famille des tétracyclines, utilisé depuis de nombreuses années pour des problèmes dermatologiques, la doxycycline (DOX), avait le profil d’activité d’un composé multimodal pour le traitement de la maladie de Parkinson. Ainsi, la DOX exerce à la fois (i) des effets neuroprotecteurs vis-à-vis des neurones vulnérables qui produisent la dopamine, (ii) des effets anti-inflammatoires vis-à-vis des cellules microgliales – les macrophages du cerveau – qui créent, de par leur activation, un environnement propice à la dégénérescence neuronale, et (iii) des effets antiagrégants vis-à-vis d’une protéine, l’a-synucléine, qui a tendance à s’accumuler pour former des agrégats pathologiques, les corps de Lewy.

Notre souhait est donc de préparer et de développer des dérivés de synthèse de la DOX ayant encore un meilleur profil neuroprotecteur que ce composé de référence et pour autant pas d’activité antibactérienne. En effet, l’activité bactéricide pourrait être source d’effets indésirables chez les patients et générer, à terme, des résistances aux antibiotiques. Ayant une stratégie de synthèse chimique prédéfinie pour produire de nouvelles molécules non-antibiotiques, analogues de la DOX, nous souhaitons évaluer les propriétés de ces composés en utilisant des essais biologiques et des modèles précliniques appropriés. Cette étape nous servira à sélectionner un candidat médicament pouvant faire l’objet, par la suite, d’études complémentaires de caractérisation.

Ce projet de recherche translationnelle, à l’interface de la chimie et de la biologie, nécessitera une collaboration étroite entre l’équipe BIOCIS CNRS-Université Paris-Sud, dirigée par le Prof. Bruno Figadère de la faculté de Pharmacie de Châtenay Malabry et les Drs Rita Raisman-Vozari et Patrick Michel de l’équipe Thérapeutiques Expérimentales de la Neurodégénérescence, à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM), à Paris. En effet, l’équipe BIOCIS est spécialisée en chimie médicinale – ou chimie thérapeutique – et l’équipe de l’ICM dans la mise au point et l’utilisation de modèles précliniques de la maladie de Parkinson, servant au criblage de molécules de synthèse. A terme, notre objectif est d’obtenir un candidat médicament à activité neuroprotectrice multimodale qui pourrait être utilisable en complément des traitements symptomatiques de la maladie.