Projets soutenus en 2023

Bénédicte BALLANGER
Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, Bron
60 000 euros

Résumé : La maladie de Parkinson est une maladie neurologique impliquant des symptômes moteurs et non-moteurs. Les mécanismes de ces derniers restent imparfaitement connus. Le rôle du manque de dopamine est évoqué mais aussi d’une atteinte des neurones qui produisent la noradrénaline. Jusqu’à très récemment, il n’était pas possible d’explorer cette molécule dans le cerveau humain vivant. Cependant, le récent développement du radioligand [11C]ORM-13070 permet pour la première fois une mesure directe des récepteurs à la noradrénaline de type α2C.

Afin de mieux comprendre le rôle de cette molécule, notre projet se propose d’étudier finement les modifications comportementales de 20 patients parkinsoniens et d’analyser en tomographie par émission de positons, une technique d’imagerie fonctionnelle du cerveau, l’importance de la dégénérescence du système noradrénergique.

Une influence avérée de ce système sur des symptômes spécifiques permettrait de modifier les stratégies médicamenteuses actuelles.

Corinne BEURRIER
Aix-Marseille Université
57 503 €

Résumé : Dans la maladie de Parkinson (MP), la perte des neurones dopaminergiques modifie les interneurones cholinergiques qui sont la source majeure d’acétylcholine (ACh) dans le striatum. Le blocage des récepteurs de l’ACh est l’un des premiers traitements de la MP, suggérant une implication de ce neurotransmetteur dans l’expression des symptômes. Cependant, les changements qui affectent ces interneurones lorsque la dopamine disparait sont très variables. Notre hypothèse est que les interneurones cholinergiques sont constitués de différentes sous-populations qui ne sont pas affectées de la même manière dans la MP. Nous explorerons cette question sur la souris normale et parkinsonienne en quantifiant le profil d’expression génique des interneurones cholinergiques et en évaluant si ce profil leur confère des propriétés particulières. Ce travail permettra d’identifier des sous-populations jouant un rôle majeur dans la MP afin de les cibler plus efficacement d’un point de vue thérapeutique.

Audrey BRINGER & Elena DEFROMERIE
Hôpital de La Musse – La Renaissance Sanitaire
59 547 euros

Résumé : La dysphagie est la première cause de mortalité chez le patient parkinsonien. Un des mécanismes entraînant des troubles de déglutition est le rolling qui est un mouvement répétitif et involontaire de la langue de l’avant vers l’arrière se produisant lors de l’introduction des aliments en bouche, ne permettant alors pas d’enclencher la déglutition. Ce rolling a un impact sur la qualité de vie des patients parkinsoniens et favorise les fausses-routes et les infections pulmonaires. Cette étude a pour objectif de proposer un protocole de rééducation du rolling car il n’en existe pas à ce jour. Ce protocole s’appuiera sur le rythme. L’étude sera conduite chez 30 patients parkinsoniens. Un bilan de déglutition complet sera proposé en pré et post-rééducation ainsi que 3 mois post-rééducation. Il est attendu de cette étude une diminution significative du rolling diminuant ainsi les complications pulmonaires tout en améliorant la qualité de vie des patients.

Michael DECRESSAC
Université Grenoble Alpes
36 108€

Résumé : L’alpha-synucléine est une protéine jouant un rôle central dans maladie de Parkinson (MP). Mais comment cette protéine devient-elle toxique ? Les réponses ont été exclusivement apportées par l’étude de mutations associées à la MP. En comparant l’alpha-synucléine d’autres animaux, nous avons découvert une séquence non toxique et nous avons déterminé les parties responsables de cet effet. Le séquençage du génome humain révèle que des personnes portent cette même séquence. Sont-elles alors protégées de la MP? C’est la question à laquelle nous répondrons dans ce projet à travers 3 axes. Dans le premier, nous comparerons la fréquence de cette séquence chez des patients parkinsoniens et des sujets sains. Dans le second, nous étudierons les mécanismes qui expliqueraient un effet protecteur. Enfin, nous évaluerons si cette séquence est protectrice dans des modèles cellulaires et murins. Notre étude permettrait une découverte majeure, celle du premier variant protecteur de l’alpha-synucléine.

Patrick MICHEL
Institut du cerveau, Paris
59 547 euros

Résumé : Un pigment brun foncé, la neuromélanine (NM) joue probablement un rôle essentiel dans la vulnérabilité particulière des neurones dopaminergiques (DA) dans la maladie de Parkinson (MP) mais les mécanismes à l’origine de cette fragilité singulière restent largement méconnus, probablement parce que ce pigment est absent du cerveau des rongeurs, les espèces animales les plus communément utilisées pour modéliser la maladie. Des travaux récents du groupe de Miquel Vila à Barcelone, démontrent, cependant, qu’il est possible d’humaniser génétiquement les neurones DA de rongeur, et de leur faire produire de la NM, ce qui conduit à leur dégénérescence progressive lorsque le contenu en pigment atteint un seuil critique. Dans ce projet, nous nous proposons d’adapter cette stratégie à des neurones DA de souris en culture avec pour but d’établir une plateforme de criblage permettant de tester des molécules candidates pouvant enrayer la dégénérescence Parkinsonienne.

Fanny NOURY
Université de Rennes
46 094 euros

Résumé : Le projet IMIND-PARK propose de développer de nouveaux outils diagnostiques de la maladie de Parkinson en utilisant le potentiel de l’IRM pour identifier de nouveaux neuromarqueurs : il s’agira en particulier de développer des méthodes d’acquisition novatrices pour quantifier de façon non invasive certaines substances (fer, protéines) dont la présence anormale (quantité, forme) dans le cerveau est un signe de progression de la pathologie et de son processus neurodégénératif. Les étapes d’acquisition et de traitement des images seront mises au point et validées sur des objets-test spécifiques au projet, puis sur des volontaires sains. Ces nouveaux neuromarqueurs viendront enrichir ceux déjà utilisés en routine clinique, afin d’affiner le diagnostic précoce de la maladie, d’améliorer la prédiction de l’évolution des symptômes vers un déclin cognitif ou non et permettre de mieux cibler l’offre thérapeutique pour le patient et ainsi améliorer sa qualité de vie.

Richard ORTEGA
CNRS, Université de Bordeaux
27 623 euros

Résumé : Notre équipe a révélé la présence d’agrégats toxiques d’une protéine, la superoxyde dismutase, dans les neurones des malades de Parkinson, en collaboration avec l’équipe du Pr. Kay Double de l’Université de Sydney. Cette protéine contient du cuivre et du zinc qui sont nécessaires pour son bon fonctionnement. Notre hypothèse est que l’agrégation de la protéine viendrait d’une mauvaise incorporation de cuivre ou de zinc, mais ces métaux sont très difficiles à détecter. Nous avons développé une méthode unique au monde pour séparer cette protéine sans la dénaturer et mesurer le cuivre et le zinc. Nous souhaitons appliquer cette nouvelle méthode afin de comprendre pourquoi cette protéine s’agrège dans la maladie de Parkinson. Si notre hypothèse est validée, alors de nouvelles possibilités de traitements existent en utilisant des médicaments qui apporteront le cuivre ou le zinc de manière ciblée vers la superoxyde dismutase, pour en diminuer la toxicité.

Thomas WIRTH
Université de Strasbourg
59 320 euros

Résumé : Plusieurs gènes ont été associés à des formes juvéniles de la maladie de Parkinson. Néanmoins, le séquençage des principaux gènes responsables de ces formes précoces ne permet d’identifier la mutation que dans environ un quart des cas. Une hypothèse serait qu’un grand nombre des causes génétiques de maladie de Parkinson à début précoce reste encore à identifier. Nous souhaiterions utiliser le séquençage du génome afin de couvrir l’ensemble de l’information génétique de nos patients présentant ces maladies de Parkinson juvéniles. Afin de pouvoir interpréter au mieux cette information génétique complexe, nous souhaiterions coupler cette analyse au séquençage de l’ARN, permettant d’étudier finement les conséquences des variants génomiques. Nous espérons identifier par cette stratégie de nouveaux gènes contribuant à ces formes précoces de maladie de Parkinson, représentant autant de futures cibles thérapeutiques pour le bénéfice de tous les patients parkinsoniens.

Julien VILLENEUVE 

CNRS, Université de Montpellier
80 000 euros

*Projet sélectionné dans le cadre de l’AAP de la FRC

Résumé : Les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson et d’Alzheimer sont caractérisées par l’accumulation dans les neurones de composants toxiques : les protéines α synucléine (Syn) et Tau, sous une forme anormale. Ces protéines sont transférées entre les neurones contribuant à la progression de ces maladies. Récemment, nous avons développé des techniques pour étudier la sécrétion/transfert des protéines Syn et Tau. Nos premiers résultats montrent que les lysosomes, un compartiment intracellulaire, joueraient un rôle important dans la dissémination de ces protéines.

Notre projet consiste à comprendre comment les lysosomes contribuent à cette dissémination. Les mécanismes identifiés seront ensuite validés chez la drosophile et à l’aide d’échantillons cliniques obtenus chez des patients. Notre projet a donc pour objectif de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques qui ciblent les mécanismes impliqués dans la progression des maladies d’Alzheimer et de Parkinson.

Anna KAGLIK
Université Lyon 2
60 000 euros – 1ère année de postdoc

Résumé : Les maladies neurodégénératives sont très différentes, mais elles partagent en commun une altération de la mémoire sémantique. Cette mémoire contient toutes nos connaissances et nos savoirs conceptuels et abstraits. Elle serait touchée dès les premières années de l’évolution des maladies, voire avant l’apparition des symptômes typiques. Selon les études toutes récentes, la maladie de Parkinson n’échapperait pas à cette caractéristique commune. Cependant, la mémoire affectée dans la maladie serait la mémoire des actions et du mouvement. Ce projet a pour objectif d’évaluer l’accès à cette mémoire du mouvement par le biais de différentes tâches du langage pour déterminer la nature de la difficulté et avec quel test cette difficulté pourrait ressortir le plus facilement. Notre objectif est d’identifier quelles composantes représentationnelles du mouvement sont touchées par la maladie pour proposer une évaluation de la mémoire du mouvement dans le diagnostic de la maladie.

Agustina ZORGNIOTTI

Université Grenoble Alpes
60 000 euros – 1ère année postdoc

Résumé : La maladie de Parkinson est une affection cérébrale incurable qui perturbe gravement la motricité et l’humeur. La médication usuelle par la L-Dopa supprime les symptômes, mais provoque après quelques années des mouvements anormaux invalidants appelés dyskinésies et des troubles mentaux, dont les mécanismes restent à élucider. Nous avons découvert que la L-Dopa pouvait directement s’intégrer aux structures appelées microtubules, lesquelles forment dans les neurones un indispensable squelette interne. Ce faisant, la L-Dopa empêche le renouvellement de microtubules, et pourrait ainsi altérer progressivement la communication entre les neurones. Les objectifs de ce projet sont de comprendre le comportement des microtubules porteurs de L-Dopa et de déterminer si le blocage des molécules responsables de son l’incorporation dans les microtubules serait un moyen efficace de diminuer la dyskinésies et d’autres effets secondaires chez l’animal tout en maintenant l’effet bénéfique de la L-Dopa.

Morgane PRIME

Université de Toulouse – Inserm
49 994 euros – 4ème année de thèse

Résumé : La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative qui s’inscrit dans un contexte inflammatoire chronique. Un rôle central de la microglie, cellule résidente et première ligne de défense immunitaire du cerveau, a été mis en évidence dans l’installation de cette neuroinflammation. Foxo3 est impliqué dans les mécanismes de survie et mort neuronale ainsi que dans la prolifération et l’activation de la microglie. Son activité est par ailleurs intimement liée aux voies moléculaires affectées dans la MP.

Nous avons montré qu’une souris déficiente en Foxo3 est moins sensible à une intoxication au MPTP (neurotoxine induisant la pathologie). A l’aide de différents modèles murins, nous étudions ainsi l’influence de Foxo3 sur les fonctions microgliales dans les processus neuroinflammatoires au cours de la MP afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques nous permettant de modifier, ou du moins ralentir la progression de la pathologie.