A la recherche d’un biomarqueur indicatif d’un stade précoce de la maladie de Parkinson

L’objectif de nombreuses études scientifiques dont celle présentée ici est  de trouver des critères autres que les symptômes moteurs pour caractériser la maladie et permettre un diagnostic plus tôt.

Publié le 3 mars 2022

CONTEXTE
La maladie de Parkinson est due à la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Il s’agit de cellules du cerveau relâchant de la dopamine. Cette perte de neurones dopaminergiques entraine un manque en dopamine pour le malade qui est alors sujet à des symptômes très variés.

Le développement de la maladie de Parkinson est progressif et continu. Les chercheurs s’accordent à dire qu’il existe plusieurs phases avant l’apparition des symptômes moteurs : une phase préclinique durant laquelle il y a déjà une diminution des neurones dopaminergiques mais une absence de symptômes  (phase asymptomatique), et une phase prodromale où les symptômes non moteurs¹ surviennent comme les troubles de l’odorat ou les troubles du sommeil, mais il y a absence de symptômes moteurs visibles.

Aujourd’hui la maladie de Parkinson est diagnostiquée lors de la phase clinique qui présente les symptômes moteurs² bien connus, tremblements, lenteur, rigidité, et qui arrive après les phases précliniques et prodromales.  Ces symptômes moteurs n’apparaissent que quand 70 à 80% des neurones dopaminergiques ont déjà disparu.

OBJECTIF DE LA RECHERCHE
L’objectif de nombreuses études scientifiques dont celle présentée ici est donc de trouver des critères autres que les symptômes moteurs pour caractériser la maladie et permettre un diagnostic plus tôt.

Dans cette étude, publiée dans la prestigieuse revue Journal of Clinival investiation*, par David Mallet, un jeune chercheur qui a recu une bourse France Parkinson en 2020,  l’équipe cherche des éléments biologiques, appelé biomarqueurs³, qui serait quantifiables facilement via une prise de sang et qui  nous informerait si une personne est malade ou non, et à quelle étape de la maladie est-elle.

L’article compare les résultats obtenus sur des modèles animaux expérimentaux,  deux types de souris parkinsoniennes et des singes parkinsoniens,  à ceux obtenus chez des personnes  diagnostiquées de la maladie de Parkinson depuis moins d’un an. Les « animaux parkinsoniens » sont des animaux à qui on a induit artificiellement la mort de neurones dopaminergiques. Cependant, les animaux ne répliquent pas exactement tous les symptômes de la maladie présents chez l’Homme, chaque modèle animal⁵ ayant ses caractéristiques et ses différences avec l’humain. Il est donc important de travailler sur plusieurs modèles et plusieurs espèces afin de croiser les résultats et de pouvoir se rapprocher le plus possible de ce qu’il se passe réellement chez l’Homme. Avoir utilisé trois modèles animaux différents en plus de l’Homme est l’un des grands points forts de cette étude.

 

CONCLUSION ET IMPACT POUR LA MALADIE DE PARKINSON
En utilisant une technique de pointe permettant l’analyse fine de métabolites*, les chercheurs ont étudié l’évolution des niveaux de différents biomarqueurs dans le sang. Les biomarqueurs ont été suivis chez les animaux grâce à des prises de sang et des observations de coupes du cerveau, obtenues à différents intervalles et représentant différentes phases de la maladie dans les modèles. Ces résultats ont été mis en relation avec l’apparition et/ou l’évolution des symptômes observés chez les animaux

Des changements coïncidant avec la progression de la maladie, en particulier juste avant l’apparition de symptômes, ont été détectés dans les différents modèles animaux pour cinq biomarqueurs :

• L’acide bêta-hydroxybutyrique (BHB), une molécule qui donne de l’énergie aux parties de la cellule qui en manque un peu.
• La glycine, qui est une grosse molécule de la catégorie des acides aminés* et un neurotransmetteur⁶ comme la dopamine.
• Le pyruvate, un élément essentiel de la transformation du sucre en énergie dans le corps.
• La sérine, qui est aussi une grosse molécule de la catégorie des acides aminés.
• La bétaïne, qui est un composé qui agit sur le cerveau, et qui peut notamment augmenter la production de dopamine.

L’étude indique que chez tous les modèles parkinsoniens étudiés, les quantités de 4 biomarqueurs (BHB, glycine, pyruvate et sérine)  augmentent avec la progression de la maladie Ils ont observé également qu’un biomarqueur (la bétaïne) baissait.

La présence et les niveaux des cinq biomarqueurs ont ensuite été mesurés dans des échantillons sanguins (i) de personnes atteintes de la maladie de Parkinson, nouvellement diagnostiquées et ne prenant aucun traitements antiparkinsoniens, et (ii) de personnes non malades. De tels échantillons sont disponibles à partir de banque de données existantes dans différents pays, notamment aux Etats-Unis et en Italie. Les échantillons récoltés sur différentes cohortes*, américains et italiens, de personnes malades montrent les mêmes résultats que les modèles animaux : un niveau élevé ou réduit  des biomarqueurs par rapport aux résultats obtenus chez des personnes non malades.   

Un suivi à long terme chez les personnes malades n’a pas été fait car la prise de traitement oral en soi influence les niveaux des biomarqueurs. Des études supplémentaires sont en cours pour évaluer ces biomarqueurs dans d’autres maladies neurodégénératives, ceci afin de vérifier s’ils sont spécifiques à la maladie de Parkinson. Ces cinq biomarqueurs, facilement mesurables, pourraient être surveillés grâce à des prises de sang et leur évolution évoquée au-dessus pourrait être un des premiers signes détectables de la maladie de Parkinson chez l’Homme.

Il s’agirait d’un outil excessivement puissant qui permettrait de diagnostiquer la maladie à une étape bien moins évoluée. Aujourd’hui de nombreuses recherches sont menées sur des thérapies permettant de ralentir la progression de la maladie, être capable de faire un diagnostic précoce de la maladie sera alors essentiel.

*David Mallet et al. (2022)  A metabolic biomarker predicts Parkinson’s disease at the early stages in patients and animal models. J Clin Invest 132(4):e146400. doi: 10.1172/JCI146400.

Glossaire: 1 – Syndrome non moteur : symptômes autres que ceux liés aux muscles et au corps. Ils sont plus difficile à relier à la maladie Parkinson car pouvant être induits par d’autres facteurs. Exemples : troubles du sommeil, dépression, troubles digestifs, douleur, etc. 2 – Syndrome moteur : symptômes directement visibles qui influencent l’état des muscles et du corps. Exemples : tremblements, lenteur, rigidité. 3- Biomarqueurs : indicateurs objectivement quantifiables d’un processus biologique qu’il soit normal ou pathologique (c’est-à-dire lié à une maladie). 4- Alpha synucléine : protéine (molécule complexe ayant une fonction précise) qui agit dans le cerveau. Sa présence en trop grand nombre entraine des agrégats qui peuvent causer la mort des neurones. 5- Modèle animal : animal qui a des caractéristiques semblables à l’humain pour qu’il soit utilisé dans la recherche afin de reproduire des conditions ou obtenir des résultats pouvant par la suite être testés sur l’Homme. 6- Neurotransmetteur : petite molécule qui passe de neurones en neurones et qui constitue le signal qui leur permet de communique entre eux. C’est son type et sa quantité qui permet de varier le signal.

Si vous avez des questions sur cet article n’hésitez pas à contacter France Parkinson (scientific@franceparkinson.fr)