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La thérapie génique

La thérapie génique : un traitement en devenir

La prise orale du traitement pharmacologique (dopaminergique) pour la maladie de Parkinson provoque, après quelques années, des effets secondaires parfois très invalidants tels que des dyskinésies, des fluctuations motrices et quelquefois des troubles neuropsychologiques. Ces effets indésirables seraient liés à la prise intermittente de L-DOPA qui entraine des pics de concentration dans le cerveau et peut ainsi altérer son fonctionnement. Cette notion de stimulation discontinue, caractéristique des traitements oraux a dirigé les efforts de la recherche vers le développement de stratégies alternatives qui favoriseraient une stimulation dopaminergique continue et locale.
La thérapie génique représente une des stratégies émergentes et prometteuses qui ont évolué durant la dernière décennie.

Qu’est-ce que la thérapie génique ?

La thérapie génique est une méthode médicale qui consiste à introduire un ou plusieurs gènes* thérapeutiques dans des cellules ciblées pour pallier des déficiences jouant un rôle dans une maladie. En général, il est nécessaire d’utiliser un vecteur viral tel que les lentivirus ou les adénovirus, qui sont rendus non-pathogène§ ; ces vecteurs ont la propriété de pouvoir introduire leur matériel génétique dans le noyau des cellules ciblées.
* un gène est un petit segment d’ADN (molécule qui compose nos chromosomes), qui est porteur d’un caractère héréditaire précis dont il assure la transmission.
§ un vecteur viral non-pathogène est un vecteur qui n’est pas dangereux pour la santé.

Quelles sont les stratégies de la thérapie génique ?

L’avancement des technologies biomoléculaires a permis le développement et l’amélioration de la thérapie génique, qui a évolué énormément au cours des dernières années ; il est aujourd’hui possible de diriger l’expression de gènes dans des populations spécifiques de cellules et d’améliorer/guider ainsi leur fonctionnalité. Différentes stratégies ont été développées et ont démontré une efficacité thérapeutique dans des études précliniques sur des modèles animaux de la maladie de Parkinson, et sont aujourd’hui au stade d’essais cliniques chez l’homme. Ces stratégies ont pour but de développer des traitements permettant de ralentir la progression de la maladie (effet neuroprotecteur) ou d’améliorer les symptômes moteurs (effets symptomatiques) chez les patients qui répondent de façon positive aux traitements dopaminergiques.

La thérapie génique pour ralentir la progression de la maladie

Les stratégies neuroprotectrices utilisant la thérapie génique se sont concentrées principalement sur les facteurs neurotrophiques, notamment le GDNF (Glial Derived Neurotrophic Factor) et la Neurturine (NTN). GDNF et NTN sont deux facteurs présents dans le cerveau et qui sont impliqués dans la croissance et la protection des neurones. Les propriétés physico- chimiques de ces facteurs ne leur permettent pas de traverser la barrière hémato-encéphalique qui sépare le cerveau du reste de l’organisme ; il n’est pas possible de prévoir leur administration par voie orale et il est donc nécessaire de les « placer » ou de les « faire produire » directement dans le cerveau après une infusion intracérébrale. Des résultats encourageants ont été obtenus dans les modèles animaux de la maladie et ont conduit au développement d’essais cliniques. Cette stratégie a été développée plus en détail dans une autre section (voir Les facteurs neurotrophiques [1])

La thérapie génique pour améliorer des symptômes de la maladie

RÉDUIRE L’HYPERACTIVITÉ DU NOYAU SUBTHALAMIQUE

La perte de neurones dopaminergiques s’accompagne de processus qui modifient durablement le circuit des ganglions de la base, un réseau de neurones associés aux neurones dopaminergique et qui est responsable du contrôle des mouvements. On observe notamment une hyperactivité du noyau subthalamique. La stimulation cérébrale profonde (SCP) a indiqué que modifier l’activité du noyau sous thalamique peut améliorer les symptômes moteurs chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson. La thérapie génique se propose d’introduire un gène, la glutamate décarboxylase ou GAD, au moyen d’un vecteur adénovirus (AAV-GAD) dans le noyau subthalamique afin de réduire son activité et de ramener l’activité globale du circuit à un niveau de base, améliorant ainsi les symptômes. Les études cliniques ont démontré une faible amélioration des symptômes moteurs qui reste toutefois bien inférieure aux résultats obtenus grâce à la stimulation cérébrale profonde (LeWitt et al, 2011 [2]).

FAVORISER LA PRODUCTION DE DOPAMINE

La dopamine est synthétisée et relâchée exclusivement par une population spécifique de neurones : les neurones dopaminergiques. La biosynthèse de la dopamine se fait en plusieurs étapes qui requiert chacune l’intervention de protéines (enzymes*) bien précises :
• La première étape est la conversion de la tyrosine en L-DOPA par l’enzyme tyrosine hydroxylase (TH). Cette enzyme est présente exclusivement dans les neurones catécholaminergiques. Afin de fonctionner, la tyrosine hydroxylase (TH) a besoin d’une autre enzyme appelée la GTP-cyclohydrolase 1 (GCH1)
• La deuxième étape permet ensuite la transformation de la L-DOPA en dopamine par l’enzyme acide L-aminé aromatique décarboxylase (aussi appelée DOPA décarboxylase ou AADC).
* Une enzyme est une protéine qui permet de réguler/favoriser la transformation chimique de molécule dans les cellules. Les enzymes contrôlent notamment la vitesse de la transformation.
Dans des conditions physiologiques « normales », toute la L-DOPA est transformée en dopamine et stockée dans la cellule à l’intérieur de vésicules, qui sera ensuite relâchée et permettra le contrôle des mouvements.
Le but de la thérapie génique est d’introduire des gènes permettant d’induire la production de dopamine là où elle est nécessaire : dans le striatum*. Différentes stratégies de thérapies géniques ont été adoptées en fonction du nombre de gènes différents introduit dans les cellules.
* Le striatum est la structure du cerveau qui reçoit la dopamine qui est créée et relâchée par les neurones de la substance noire
Différents essais cliniques qui visaient à induire la production d’une seule enzyme n’ont pas donné de résultats significatifs. Des équipes de chercheurs franco-britanniques (Oxford Biomedica et l’Hôpital Henri Mondor de Créteil) ont donc envisagé l’introduction simultanée des trois gènes différents, qui comme décrits ci-dessus, sont tous impliqués et nécessaires à la production de dopamine : TH, GCH1 et AADC. Un nouveau type de vecteur permettant l’expression des trois enzymes a été développé et son caractère non nuisible a été démontré. Les chercheurs ont travaillé en partenariat (le brevet appartient à Oxford Biomédica qui finance la recherche à 95 %) jusqu’à ce qu’il y ait assez d’éléments pour lancer un essai clinique chez l’homme.
Un essai clinique de phase I incluant quinze personnes souffrant depuis au moins cinq ans de la maladie de Parkinson a été effectué avec trois doses différentes du vecteur viral (Palfi et al, 2014 [3]). Les patients ont été opérés à l’hôpital Henri-Mondor, Créteil (12 patients), et à celui d’Addenbrookes à Cambridge (3 patients) par le Pr Palfi et ont reçu une infusion intra-striatale d’une solution contenant le vecteur lentiviral (appelé ProSavin), qui permet l’expression des trois enzymes (AADC, TH et CH1). Les résultats montrent qu’une production de dopamine dans le striatum a pu être induite chez les quinze personnes et le suivi à long terme (quatre ans) a permis de montrer plusieurs concepts :
• Le lentivirus, l’outil nécessaire pour le transfert de gènes, est bien toléré chez l’homme ;
• L’administration chirurgicale est également bien tolérée ;
• La sécrétion de dopamine peut être visualisée, par imagerie, chez les patients qui ont eu la dose la plus forte. En injectant uniquement dans la partie motrice (la première atteinte dans la maladie de Parkinson), un effet positif a été observé chez 35 % patients sur les symptômes moteurs avec un effet clinique dépendant de la dose. Plus la dose est élevée, plus l’effet était important.
• Chez la majeure partie des patients, une réduction du traitement dopaminergique a été nécessaire suite à l’apparition de dyskinésies.

Un suivi à long terme des patients ayant reçu une infusion intracérébrale de Prosavin est en cours et prévue jusqu’en 2022 (NCT01856439 [4]).
Les résultats obtenus avec Prosavin sont donc encourageants mais demandent encore à être renforcés par d’autres expérimentations, notamment par des études en aveugle et contre placébo. La recherche s’efforce aujourd’hui d’améliorer le vecteur pour le rendre plus efficace et permettre une libération accrue de dopamine (Stewart et al, 2016 [5]). L’innocuité de ce nouveau vecteur devra être testée chez les patients dans un essai de phase 2a. Ces premières phases de l’étude biomédicale en cours vont être suivies par une « phase 2b » qui permettra de comparer deux groupes : chirurgie et chirurgie placebo. Le groupe du Pr Palfi s’efforce également d’améliorer la technique (visée des zones d’injection, par exemple) et d’optimiser la sélection des patients. Par ailleurs, ils étudient dans quelle mesure il est possible d’améliorer les signes non moteurs qui sont liés à la dopamine, en injectant dans d’autres zones du cerveau.

DES BÉNÉFICES À CONFIRMER

Comme tout traitement, la thérapie génique peut entraîner des effets indésirables et trop de dopamine peut induire des dyskinésies. Les patients ayant reçu la plus forte dose de vecteur Prosavin ont eu des dyskinésies six à huit semaines après l’infusion du vecteur, mais un ajustement du traitement dopaminergique oral a été suffisant pour réduire ces effets indésirables. Il est donc fondamental de déterminer les doses de vecteur nécessaire. Il est important de noter qu’une réduction du traitement oral permet de diminuer les événements indésirables non-moteurs dérivant de la diffusion de la dopamine en dehors des zones atteintes par la maladie.

Conclusions

La thérapie génique est expérimentale, c’est un traitement chirurgical invasif. La population de malades qui pourrait bénéficier de la thérapie génique est semblable à celle de la Stimulation Cérébrale Profonde : des patients qui gardent une sensibilité à la dopamine et commencent à ressentir les complications motrices invalidantes.
La Stimulation Cérébrale Profonde semble mieux adaptée pour traiter les tremblements sévères, qui résistent à la dopamine. A l’inverse, des patients présentant de petites altérations cognitives, facteurs d’exclusion de la stimulation cérébrale profonde, pourront vraisemblablement bénéficier plutôt de la thérapie génique que de la neurostimulation.
Pour l’instant, dans le cadre des essais cliniques, le Pr. Palfi confirme que la thérapie génique ne s’adresse qu’à des patients éligibles pour la Stimulation Cérébrale Profonde (SCP). Actuellement, les essais cliniques ProSavin sont réalisés uniquement au Centre de Créteil Henri-Mondor. Mais dans le cadre de la « phase 2b », plusieurs centres français, anglais et américains se joindront à cette étude biomédicale.
Selon le Prof Palfi, l’espoir des chercheurs est de pouvoir proposer la thérapie génique aux malades à l’horizon 2020. « Mais nous avançons très prudemment ! »