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Le chélateur de fer

En 2014, une équipe des services de pharmacologie médicale, de neurologie et pathologie du mouvement, et de neuroradiologie du Centre Hospitalier de Lille (les Pr David Devos, Pr Luc Defebvre, Dr Caroline Moreau et le Pr Régis Bordet) a communiqué les premiers résultats d’une étude pilote sur l’utilisation d’un chélateur du fer, la défériprone (Ferriprox®, DFP), chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (Devos et al. 2014 [1] ; FAIR-PARK-I [2]). Pour confirmer ces premières constatations encourageantes, une nouvelle étude, déployée au niveau européen (FAIR-PARK-II [3]), est actuellement en cours.

Le fer et la maladie de Parkinson

Les causes de la maladie de Parkinson sont, on le sait multiples ; on parle d’ailleurs de maladie multifactorielle. Une surcharge en fer dans la substance noire, un des noyaux cérébraux atteint dans la maladie de Parkinson, a été décrit déjà en 1924. Le fer est un élément essentiel à la vie ; il favorise notamment la fixation de l’oxygène sur les mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule. Mais, mal réparti ou en excès, le fer peut générer des produits toxiques et favoriser la mort cellulaire.

Qu’est-ce qu’un chélateur ?

Un chélateur est une substance organique qui se lie à des minéraux ou des métaux lourds présents dans l’organisme, formant des complexes qui peuvent ensuite être facilement éliminés par les urines.

Éliminer les déchets

L’efficacité des chélateurs de fer contre la mort cellulaire a été démontrée de façon expérimentale sur des modèles cellulaires et animaux de la maladie de Parkinson. Pour développer une telle approche thérapeutique chez l’homme, il fallait une petite molécule, de faible poids moléculaire, qui soit capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, une barrière qui sépare le cerveau du reste du corps, afin d’atteindre la zone du cerveau « surchargée » en fer.   Il fallait également que cette molécule soit capable de diminuer la surcharge en fer locale, dans la zone cible du cerveau, sans pour autant entrainer une perte en fer systémique au risque de provoquer une anémie.

La défériprone est une molécule qui remplit ces critères  et qui, à dose modérée, permet de redistribuer le fer des zones surchargées en fer vers les zones qui ont besoin de fer. C’est le nouveau concept de « chélation conservatrice du fer » (Cabantchik et al. 2013 [4]).

L’essai thérapeutique

L’effet de la DFP a d’abord été évalué dans des modèles cellulaires, confirmé dans un modèle animal et finalement reproduite dans un cadre clinique. L’étude FAIR-PARK-I [2], sous la direction du Pr David DEVOS, a démontré pour la première fois la faisabilité et l’efficacité de la DFP dans une étude pilote avec des patients malades de Parkinson.

Cette étude a été réalisée avec des patients « de novo » (sans traitements) et/ou des patients diagnostiqués depuis moins de 3 ans et sous traitement stable depuis 3 mois.

L’étude était divisée en une première phase (6 mois) contre placebo en double-aveugle. Cela signifie qu’une partie des patients recevait un traitement avec DFP et l’autre partie un traitement placebo, et que ni le patient ni le médecin ne savait si la molécule prise était la DFP ou un placebo.  Cette phase était ensuite immédiatement suivie d’une deuxième phase dite en « ouvert » où l’ensemble des patients pouvait bénéficier, s’ils le souhaitaient, du traitement avec DFP en plus de leur traitement habituel.

Le traitement reçu, 30/mg/kg/jour de DFP, correspondait à une dose faible.  Un possible effet systémique de la DFP  (risque d’anémie) chez les patients était contrôlé de façon hebdomadaire.  En tout 19 patients ont été mis sous DFP et 18 sous placebo. Trois (3) patients sont sortis de l’étude en raison d’une neutropénie (baisse rapide de globule blanc dans le sang) entièrement réversible après arrêt de la DFP.

A six mois, les résultats de l’analyse par imagerie ont montré une réduction significative de la surcharge en fer dans les noyaux gris centraux chez les patients traités avec DFP par rapport à ceux sous placebo. Il existait également une amélioration du handicap moteur (mesurée par l’échelle UPDRS, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

A 12 mois, l’ensemble des patients sous traitement avec la DFP ont présenté une amélioration motrice. Toutefois les patients ayant débuté le traitement dans la deuxième phase n’ont pas rattrapé le bénéfice observé chez les patients ayant commencé le traitement plus tôt. L’arrêt du traitement  après 18 mois chez la moitié des patients a entrainé une aggravation motrice significative alors que le bénéfice était maintenu chez les patients qui ont reçu la DFP jusqu’à 24 mois.

Conclusion de l’essai thérapeutique

La DFP présente un effet symptomatique sur les signes moteurs et un possible « effet neuroprotecteur » car le bénéfice observé chez les patients traités précocement n’est pas retrouvé chez ceux traités tardivement.

Élargir l’étude

L’analyse de l’étude est encourageante car un effet symptomatique avec un possible ralentissement de la progression de la maladie de Parkinson a été observé.

Cette étude ne concernait qu’un petit échantillon de patients et une nouvelle étude multicentrique (24 centres) et multinationale (8 pays)  est actuellement en cours (FAIR-PARK-II). Ce projet de grande ampleur prévoit d’inclure 338 patients aux stades débutants de la maladie et est financé par la Commission Européenne dans le cadre de l’Appel à Projets Horizon 2020. Au total 8 centres français, référents de la maladie de Parkinson, sont impliqués dans cette étude avec le soutien du réseau F-CRIN/NS Park.

« Drug repositioning »

L’utilisation d’un médicament connu pour une nouvelle pathologie, le « drug repositioning », permet de réduire les temps de la recherche clinique mais ne permet pas sa mise sur le marché immédiate/automatique pour cette nouvelle indication thérapeutique.

La DFP est un médicament déjà approuvé pour le traitement de thalassémie (maladie génétique de l’hémoglobine) et est sur le marché européen depuis 1999 à un dosage de 100mg/kg/jour. Bien qu’étant une piste thérapeutique prometteuse,  il n’est pas actuellement autorisé de prescrire la DFP dans la maladie de Parkinson car tous ces effets chez les patients parkinsoniens ne sont pas encore connus.