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Le double visage d’un récepteur

L’importance des formes anormales et toxiques de l’alpha-synucléine [1]dans la maladie de Parkinson n’est plus à démontrer. Différentes stratégies thérapeutiques visant l’alpha-synucléine sont actuellement à l’étude. Ces études sont effectuées sur des modèles de cellules et/ou des animaux rendus parkinsoniens, ainsi qu’au travers d’essais cliniques regroupant des patients atteints de la maladie de Parkinson.
Récemment des chercheurs ont découvert [2]qu’une molécule contenue dans un médicament prescrit pour l’asthme pourrait diminuer la quantité d’alpha-synucléine et pourrait donc avoir un effet bénéfique pour la maladie de Parkinson.

Mais comment ont fait les chercheurs ?
Grâce à des expériences permettant le criblage de molécules déjà connues, les chercheurs ont identifié un grand nombre de molécules qui permettent de réduire la production de l’alpha-synucléine dans les cellules. Parmi celles-ci l’intérêt des chercheurs s’est focalisé plus particulièrement sur le salbutamol, une molécule qui agit sur un certain type de récepteurs, les récepteurs beta-adrénergiques, et qui, grâce à ses propriétés physico-chimiques, peut facilement atteindre le cerveau.

Que sont les récepteurs beta-adrénergiques ?
Les récepteurs beta-adrénergiques sont présents dans le cerveau où ils interagissent avec l’épinéphrine (un neurotransmetteur aussi connu sous le nom d’adrénaline). Comme tous les récepteurs ils peuvent être activés par des agents que l’on appelle agonistes, ou bloquer par des agents appelés antagonistes.

Qu’indique l’étude révélée au mois de septembre ?
Les chercheurs ont d’abord effectué des expériences avec des cellules et des animaux rendus parkinsoniens pour mieux comprendre les effets du salbutamol. Ils ont montré que :
– Des cellules traitées avec salbutamol produisent moins d’alpha-synucléine et ont des mitochondries qui fonctionnent mieux. (Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule et il a été démontré que leur fonction est altérée dans la maladie de Parkinson);
– Chez des souris traitées avec salbutamol, les cellules dopaminergiques dans le cerveau produisent moins d’alpha-synucléine;
– Chez des souris rendues parkinsoniennes le traitement avec salbutamol permet de réduire la perte des neurones dopaminergiques.

Mais quel est l’effet du salbutamol chez l’homme ?
Le salbutamol est contenu dans un médicament déjà sur le marché prescrit pour l’asthme. Grâce à une base de données norvégienne qui permet l’accès à un répertoire de toutes les prescriptions effectuées chaque année, les chercheurs ont étudié l’effet de l’utilisation de salbutamol à long terme dans une très large population. Ils ont découvert que la prise chronique de l’agoniste est associée avec une diminution du risque de développer la maladie. Le salbutamol aurait donc un effet préventif.

Mais aussi
Si l’activation des récepteurs beta-adrénergiques diminue le risque les chercheurs ont aussi voulu savoir ce qu’il se passait si au contraire un agent bloquant le récepteur (un antagoniste) était pris de façon chronique. En utilisant la même base de données norvégienne ils ont trouvé que l’utilisation chronique d’antagonistes des récepteurs beta-adrénergiques peut augmenter le risque de développer la maladie. Le récepteur aurait donc un double visage.

Donc ?
L’activation des récepteurs beta-adrénergique semble pouvoir diminuer le risque de développer la maladie de Parkinson. Ces récepteurs, permettant de réguler la production d’alpha-synucléine, représentent donc une cible thérapeutique intéressante pour ralentir la progression de la maladie.
L’effet décrit ci-dessus est porteur d’espoir et est en accord avec l’intérêt croissant pour le repositionnement des médicaments d’une pathologie vers une autre (voir l’Écho n°133 – décembre 2017 à paraître). [3]

Et maintenant ?
Il faut toutefois retenir que si un médicament pour l’asthme semble réduire le risque de développer la maladie, aucune étude clinique n’a encore été effectuée pour évaluer l’effet de ce traitement une fois que la maladie a été diagnostiquée. La prise de ce médicament – une fois la maladie déclarée – visant à réduire les symptômes de la maladie n’est donc pas conseillée.

En résumé
Le salbutamol, contenue dans un médicament pour l’asthme, agit sur la quantité d’alpha-synucléine et semble réduire le risque de développer la maladie de Parkinson. Seul un essai clinique bien effectué permettra de déterminer si cette molécule peut aussi avoir un effet sur la progression de la maladie (effet neuroprotecteur).

Projets soutenus par France Parkinson [4] sur l’alpha-synucléine :
2017 : Subvention : Marie-Christine DURRIEU
2016 : Bourses : Noémie CRESTO, Anna PEPE, Jaime FUENTEALBA
Subvention : Bertrand MOLLEREAU et Magalie LECOURTOIS
2015 : Bourse : Mathieu BOURDENX
Subvention : Arnold KREMER
2014 : Subventions : Ronald MELKI ; Betrand DEGOS
2013 : Subventions : Thierry BARON ; Irena LASSOT
2012: Bourse : François QUEMENEUR