Les projets soutenus par France Parkinson

Tables des matières

2016

Bourses 2016

Le colliculus supérieur dans la maladie de Parkinson : un biomarqueur possible ?

30 000 € – Emmanuelle BELLOT

Bourse 4ème année doctorat – 1 an
Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm U1216, Grenoble

Emmanuelle Bellot - bourse France ParkinsonLes symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP) ont été le centre de nombreuses recherches. Cependant, cette maladie se caractérise également par des symptômes non-moteurs, notamment visuels. L’étude de ces déficits visuels est particulièrement importante car leur apparition pourrait précéder les symptômes moteurs et permettre un dépistage plus précoce de la MP, optimisant les approches thérapeutiques possibles. Une de nos expériences réalisée chez le rat parkinsonien démontre que la perte neuronale dopaminergique caractéristique de la MP entraîne des réponses visuelles anormales du colliculus supérieur (CS). La pertinence de ces résultats sera vérifiée en Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) fonctionnelle chez le patient parkinsonien. Le but ultime de ce projet de recherche est d’évaluer la possibilité de détecter précocement la MP en adoptant un angle d’attaque original, à savoir examiner la valeur prédictive possible (biomarqueur potentiel) du fonctionnement du CS.

Etude de l’impact de la mutation de LRKK2 (G2019S) sur la neurotoxicité de l’alpha-synucléine dans les neurones de la substance noire

15 000 € – Noémie cresto

Noémie Cresto - bouse Fance Parkinson

Bourse 4ème année doctorat – 6 mois
CEA, MIRCen, Fontenay aux roses

La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par la mort des neurones de la substance noire ainsi qu’une accumulation anormale de la protéine alpha-synucléine (a-syn) dans les neurones. Bien que la plupart des cas soient sans cause identifiée, il existe de nombreux cas dont la cause est d’origine génétique. Les mutations sur le gène codant la protéine leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) sont les plus fréquentes. De nombreux groupes de recherche développent actuellement des molécules pharmacologiques dont l’action inhibe l’activité biologique de LRRK2 dans le but de ralentir la mort des neurones. Notre projet vise à mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels LRRK2 et l’a-syn agiraient de concert dans la MP. Nos recherches devraient permettre de préciser si les molécules développées pourraient avoir un intérêt thérapeutique pour les patients LRRK2 mais aussi pour les patients présentant une forme sporadique de la MP.

Analysis and function of perivascular cells in neuro-immune responses and synuclein clearance in Parkinson’s disease

30 000 € – Jaime FUENTEALBA

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM), Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris

Jaime Fuentealba - bourse France Parkinson

La maladie de Parkinson est une affection neurologique touchant environ 1% des personnes de plus de 60 ans, causant un handicap moteur majeur. Les traitements actuels permettent de réduire les symptômes, mais ne modifient pas l’évolution de la maladie. De récentes études au laboratoire ont montré des altérations cellulaires au niveau des vaisseaux sanguins du cerveau des patients, mais aussi dans les modèles expérimentaux de la maladie. Nos travaux ont révélé une augmentation importante du nombre de cellules immunitaires appelées macrophages périvasculaires, qui bordent ces vaisseaux. Dans un modèle murin de la maladie, l’élimination de ces cellules entraine une aggravation de la pathologie révélant leur possible rôle protecteur. Ces nouvelles découvertes et celles à venir pourraient offrir de nouvelles pistes thérapeutiques visant à stimuler ces cellules immunitaires particulières.

La stimulation cérébrale profonde: pratique de changements de regard et de savoir

30 000 € – Mathilde LANCELOT

Bourse 3ème année doctorat – 12 mois
SPHERE, UMR 7219, Paris Jussieu

Mathilde Lancelot - bourse France Parkinson

La stimulation cérébrale profonde pour les patients parkinsoniens soulève aujourd’hui encore de nombreuses questions. Les discours des patients à son propos oscillent entre réticences et espoir d’amélioration de leur qualité de vie. Les discours des soignants évoluent : ces derniers parlent d’accentuation de la « personnalisation » de la prise en charge grâce à l’apport technique. Cherchant à éclairer les expériences vécues des malades par rapport aux discours des soignants et leurs implications pour leur prise en charge, mon projet de recherche en philosophie se situe entre un corpus de philosophie de la médecine et des entretiens et discussions avec malades et médecins. Mon projet vise ainsi à ouvrir la réflexion, dans un contexte plus global, au rapport à soi et à un soin non-guérissant dans le cadre d’une prise en charge complexe.

Mechanism of alpha-synuclein intercellular spreading related to neurodegeneration and disease progression

50 000 € – Anna PEPE

Bourse 1ère année postdoctorat – 12 mois
Institut Pasteur, Paris

Anna Pepe - bourse France parkinson

La maladie de Parkinson est caractérisée par la formation d’inclusions contenant la protéine alpha-synucléine (ASYN). Les évidences suggèrent que la progression de la maladie pourrait être due à la propagation de l’ASYN d’une cellule à l’autre selon un mécanisme similaire à celui des prions mais dont les mécanismes sont encore inconnus. Les données déjà obtenues dans notre laboratoire indiquent que les tunneling nanotubes (TNTs), des connexions tubulaires entre cellules, peuvent jouer un rôle important dans le transfert de ASYN d’une cellule à l’autre. Notre objectif sera découvrir la fonction des TNTs dans le(s) mécanisme(s) impliqué(s) dans la propagation d’agrégats d’ASYN et étudier plus en détails les conséquences fonctionnelles de cette propagation. Ce projet nous permettra d’obtenir des informations sur la cascade d’événements qui conduisent à la colonisation du cerveau par des agrégats d’ASYN et apportera les bases pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à ralentir ou arrêter la progression de la maladie.

stimulation du cervelet pour le traitement de la maladie de Parkinson

50 000 € – Andres VARANI

Bourse 2ème année postdoctorat – 12 mois
Institut de Biologie de l’Ecole Normale Supérieure (IBENS), Paris

Andres Varani - bourse France Parkinson

La maladie de Parkinson est causée par une neurodégénérescence dopaminergique dans les ganglions de la base, l’une des deux grandes structures sous-corticales qui contrôlent le cortex moteur. L’autre grande structure est le cervelet qui est connu pour son rôle dans l’ajustement des réflexes et le contrôle précis de séquences motrices. Un nombre croissant d’études montre son implication dans certains troubles moteurs de la pathologie. L’objectif de notre projet est de mieux comprendre le rôle du cervelet dans la maladie de Parkinson et dans les dyskinésies induites par le traitement à la levodopa. Nous utilisons des modèles animaux de la maladie et nous examinons l’impact de manipulations de l’activité dans le cervelet à l’aide des techniques innovantes de stimulation neuronales, en combinant des enregistrements électrophysiologiques dans les circuits moteurs avec des mesures comportementales. Ce travail devrait permettre d’évaluer le potentiel du cervelet comme nouvelle cible thérapeutique dans la maladie.

Subventions 2016

Influence du contexte motivationnel sur les anomalies de la perception du temps associées à un déficit en dopamine chez le primate

26 600 € – Paul APICELLA – 2 ans

Institut de Neurosciences de la Timone, UMR7289, Marseille

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Une altération de la sensibilité au temps peut perturber les conduites comportementales. On sait que les régions cérébrales affectées dans la maladie de Parkinson ont un rôle dans la perception du temps et que le contexte affectif et émotionnel influence cette perception. Ainsi, on surestime le temps lorsque l’attrait motivationnel d’une situation est négatif. Les bases neurobiologiques des interactions entre temps et motivation sont encore mal connues. Notre projet de recherche consiste (1) à tester les capacités de contrôle temporel de l’action chez des primates non humains soumis à des contextes motivationnels variés; (2) à analyser les mécanismes neuronaux sous-jacents; (3) à caractériser les effets de perturbations expérimentales qui miment la situation pathologique. Notre objectif est de mieux comprendre les liens entre cognition, motivation et action dans la maladie de Parkinson.

Interactions entre les cellules gliales et les neurones dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson étudiées par une approche génétique chez la drosophile

25 00 € – Serge BIRMAN – 18 mois

PSL Research University, ESPCI ParisTech

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La drosophile, ou mouche du vinaigre, est un organisme modèle important pour comprendre les maladies neurodégénératives. L’expression d’une protéine clé de la maladie de Parkinson, l’α-synucléine, dans les neurones de drosophile, induit la formation d’agrégats protéiques et des déficits locomoteurs. L’équipe du Dr Serge Birman a montré que ces déficits locomoteurs étaient associés à la dégénérescence progressive d’un groupe de neurones dopaminergiques du cerveau central chez cet organisme. Le cerveau de tout animal est constitué de neurones et de cellules gliales. Le but du projet est d’étudier l’influence des cellules gliales et de la neuroinflammation sur les effets pathologiques observés dans le modèle drosophile. L’objectif à long terme est de pouvoir activer chez l’homme des réponses protectrices afin de maitriser le processus dégénératif de la maladie de Parkinson.

Regulation of dopaminergic forebrain fate by the transcription factor Zic-1: a new tool for cell therapy

30 000 € – Harold CREMER – 2 ans

Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM), UMR 7288, Marseille

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La thérapie cellulaire est une approche thérapeutique des plus prometteuses pour le traitement de la maladie de Parkinson. Les méthodes de transplantations cellulaires développées jusqu’à présent utilisent soit des tissus embryonnaires de cerveau soit des cellules en culture issues de cellules souches embryonnaires (CSE) différenciées in vitro ou de cellules souches pluripotentes induites (CSPi). Cependant, ces approches restent très expérimentales et des stratégies alternatives doivent être explorées.
Nous avons trouvé une nouvelle façon de générer des neurones dopaminergiques. En effet nous avons découvert une protéine régulatrice qui empêche la formation de neurones dopaminergiques. Nous voulons rechercher si l’inhibition de cette protéine peut être utilisée pour favoriser la genèse de nouveaux neurones dopaminergiques dans le cerveau normal et dans le cerveau malade. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles stratégies curatives de la maladie de Parkinson mais aussi d’autres maladies neurodégénératives.

Eicosainoides digestifs comme source de biomarqueurs pour la maladie de Parkinson

29 000 € – Pascal DERKINDEREN – 2 ans

CHU Nantes, Inserm U913, Nantes

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La maladie de Parkinson est habituellement décrite sous ses aspects moteurs (tremblement, difficulté à effecteur les gestes fins et alternatifs, raideur). Ces signes moteurs sont liés au déficit en dopamine, lui même étant la conséquence d’une perte accélérée des neurones de la substance noire dans le cerveau. Il est toutefois désormais clairement établi que la maladie de Parkinson ne se limite pas à la substance noire ni au cerveau et qu’elle peut atteindre d’autres structures en particulier le tube digestif. Les signes digestifs (lenteur de la vidange de l’estomac, constipation) sont en effet très fréquents au cours de la maladie et les lésions caractéristiques de la maladie sont présentes dans le tube digestif de la quasi-totalité des parkinsoniens. Nous avons montré au laboratoire que l’analyse d’une biopsie digestive obtenue au cours d’une colonoscopie (comme effectuée en routine pour détecter la présence de polypes) permettait de mettre en évidence les mêmes lésions que celles retrouvées dans le cerveau des patients parkinsoniens. Nous pensons donc qu’une simple biopsie digestive peut être un véritable reflet de ce qui passe dans le cerveau des patients parkinsoniens (le tube digestif serait une ‘fenêtre ouverte’ sur le cerveau).
La perte des neurones à dopamine de la substance noire s’accompagne d’une inflammation, qui peut être considérée comme une réaction de défense du cerveau. Cette inflammation a probablement un rôle délétère dans l’évolution de la maladie. Nous avons montré récemment que la présence des lésions de la maladie de Parkinson dans les neurones digestifs s’accompagnait aussi d’une inflammation. Nous souhaitons donc approfondir ces résultats en étudiant plus précisément les voies de l’inflammation dans les biopsies digestives de patients atteints de maladie de Parkinson, avec un intérêt tout particulier pour des dérivés des acides gras polyinsaturés, les eicosanoïdes. Grâce à cette étude, nous espérons pouvoir identifier de nouveaux marqueurs digestifs de la maladie de Parkinson permettant à terme d’aider au diagnostic et au suivi de la maladie.

Etude de la voie TRIM17/TRIM41/ZSCAN21 régulant l’expression de l’alpha-synucléine pour ciblage thérapeutique

30 000 € – Irena LASSOT – 2 ans

Institut de Génétique Moléculaire, UMR5535, Montpellier

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La maladie de Parkinson est principalement due à la perte sélective d’un certain type de neurones. De nombreuses données issues de la recherche scientifique indiquent que l’accumulation anormale d’une protéine, appelée alpha-synucléine, dans ce type de neurones peut être à l’origine de leur dégénérescence. Nous avons identifié trois protéines, qui, en interagissant les unes avec les autres, régulent la production d’alpha-synucléine. Nous voulons déterminer l’implication de ces protéines dans la pathologie, afin d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à maintenir la production d’alpha-synucléine à son niveau normal et pour empêcher la mort des neurones responsable de la maladie.

Etude du transfer de l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Bertrand MOLLEREAU et Magalie LECOURTOIS – 2 ans

Ecole Nationale Supérieure (ENS), CNRS UMR5239, Lyon et INSERM U1079, Rouen

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La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par des désordres locomoteurs dus à la perte des neurones nécessaires au mouvement, les neurones dopaminergiques. Une cause de la perte de ces neurones est due à l’accumulation d’agrégats contenant l’α-synucléine (α-syn). Depuis quelques années, notre vision de la progression de la MP a évolué avec la mise en évidence que l’α-syn est transférée de cellules à cellules, dans le cerveau, à la façon d’un virus ce qui contribuerait à la formation d’agrégats toxiques et à la progression de la maladie. Cependant on connaît encore peu de choses sur les mécanismes responsables du transfert de l’α-syn. Dans ce projet, nous utiliserons le modèle de la mouche du vinaigre (ou drosophile) car ses nombreux outils génétiques ont permis de grandes avancées dans le domaine de la MP. En utilisant des approches complémentaires développées par deux équipes de recherche (CNRS UMR5239 à l’ENS de Lyon et l’INSERM U1079 à Rouen) spécialisées dans les maladies neurologiques, nous déterminerons d’une part quelles cellules du cerveau sont responsables du transfert de l’α-syn et d’autres part nous identifierons des nouveaux mécanismes dans la propagation de l’α-syn chez la drosophile. Ce travail permettra de mieux comprendre les mécanismes de transfert de l’α-syn, la formation des agrégats toxiques et contribuera à l’identification de moyens thérapeutiques pour la MP.

Etude du rôle du zinc synaptique dans le développement des déficits nonmoteurs et de la mort neuronale dans le modèle lésionnel de stade précose de la maladie de Parkinson

30 000 € – Abdel-Moutalib OUAGAZZAL – 2 ans

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La maladie de Parkinson (MP) est l’une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes qui affecte la motricité. Des symptômes non-moteurs, comme la dépression et des déficits cognitifs, peuvent aussi accompagner voire précéder la manifestation des troubles moteurs. L’apparition des symptômes cliniques sont liés à la dégénérescence des neurones dopaminergiques qui projettent vers le striatum. Les études post-mortem ont révélé des dépôts de zinc dans les neurones dopaminergiques détruits chez les patients parkinsoniens. En utilisant des approches comportementales et génétiques originales chez les rongeurs, nous cherchons à savoir si le zinc participe à l’apparition des symptômes non-moteurs précoces de la MP et aux processus dégénératifs. Ces études devraient aboutir à une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la MP et pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.

Grand Appel d’Offres 2016

Pas de Grand Appel d’offres en 2016

2015

Bourses 2015

Mieux comprendre la propagation des amas de protéines alpha-synucléine

50 000€ – Matthieu BOURDENX

Bourse 1ère année post-doctorat – 12 mois
CNRS UMR5293, Bordeaux

La maladie de Parkinson est caractérisée par une importante perte de neurones spécialisés sécrétant la dopamine ainsi que par la présence dans tout le cerveau d’amas anormaux de protéines appelées corps de Lewy, dont l’alpha-synucléine est le composant majoritaire. Ces agrégats ont été mis en relation avec la mort des neurones à dopamine. Malheureusement, l’état actuel de la recherche ne permet pas de comprendre pourquoi et comment ces amas se forment. La difficulté de répondre à ces questions vient notamment du fait de l’absence de modèles expérimentaux permettant de reproduire la mort neuronale progressive associée à la formation de protéines alpha-synucléine agrégées formant les corps de Lewy. Nous avons entrepris de développer un nouveau modèle expérimental très progressif récapitulant l’ensemble de la neuropathologie de la maladie de Parkinson chez le primate. Nous recherchons des symptômes de la maladie humaine et des changements précoces et subtils engendrant l’apparition des symptômes. Débuté il y a maintenant deux ans, ce projet est d’une ampleur jamais égalée. L’utilisation de ce modèle plus proche de l’évolution naturelle de la pathologie aura deux avantages : mieux comprendre les mécanismes à l’origine de l’apparition de la maladie, ensuite cibler de nouvelles approches thérapeutiques.

Publications associées du projet :

Le rôle des états synchronisés dans la maladie de Parkinson

30 000€ – Brice DE LA CROMPE

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
CNRS UMR5293, Bordeaux

Dans le cerveau, les neurones forment des réseaux complexes impliqués dans le contrôle d’actions telles que le mouvement. À la manière des câbles dans les réseaux électriques, ils sont capables d’échanger mais aussi de générer des informations électriques. Dans la maladie de Parkinson, la dégénérescence de la substance noire compacte aboutit à des anomalies majeures du transfert de l’information. Or, il a été découvert chez les patients parkinsoniens que l’activité électrique des neurones devient anormalement synchronisée, ce qui agirait comme un frein au passage de l’information. Comme si les neurones étaient noyés sous un flot d’activités électriques et qu’ils ne pouvaient plus identifier ou trier les informations motrices essentielles à la réalisation d’un mouvement normal. Nous supposons que cet excès de synchronisation serait à l’origine des symptômes moteurs de la maladie. Dans cette étude, nous proposons de réintroduire, chez des animaux sains, ces états synchronisés et de vérifier si les altérations motrices sont reproduites. Puis nous testerons l’effet de la suppression de cet état hypersynchronisé chez des animaux malades dans le but d’améliorer les troubles moteurs. Ce projet nous permettra d’apporter un éclairage nouveau sur le rôle de ces états hyper-synchronisés dans le contrôle du mouvement et de mieux comprendre les mécanismes neuronaux qui entraînent la maladie de Parkinson

Publications associées du projet :

Rôle de la Parkine dans la régulation de la réponse au stress mitochondrial

30 000€ – Maxime JACOUPY

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Environ 5 % des formes de maladie de Parkinson sont dues à des mutations génétiques. On trouve parmi les gènes impliqués ceux codant les protéines PINK1 et Parkine, dont l’une des fonctions — perdue dans la maladie de Parkinson — est de préserver ensemble la qualité de la mitochondrie. La mitochondrie est l’équivalent de la centrale énergétique de la cellule. Le mécanisme le mieux caractérisé par lequel PINK1 et Parkine exercent ce rôle est l’élimination des mitochondries dysfonctionnelles. Cependant, d’autres mécanismes existent et les travaux de notre équipe suggèrent que la Parkine pourrait aussi contribuer à importer dans la mitochondrie les protéines dont elle a besoin pour fonctionner.
Pour tester cette hypothèse, nous avons développé un outil moléculaire, un biosenseur, sorte d’indicateur biologiques permettant d’évaluer la qualité du processus d’import. Le premier objectif de ce projet sera donc d’utiliser ce biosenseur. La réalisation de ce projet devrait contribuer à mieux comprendre le rôle complexe de la Parkine dans le contrôle de la qualité de la mitochondrie et de la survie neuronale, et comment la perte de ces fonctions déclenche la maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

Rôle des interneurones cholinergiques striataux dans le dérèglement des glanglions de la base

30 000€ – Samira Ztaou

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois – Financement FRC
LNC CNRS UMR 7291, Marseille
Dans la maladie de Parkinson, la destruction progressive et sélective des neurones dopaminergiques se situe au niveau de structures appelées ganglions de la base. Les ganglions de la base sont des sructures sous-corticales, c’est-à-dire placés sous le cortex cérébral. Ils sont impliqués entre autres dans le contrôle moteur. La perte en dopamine dans le striatum entraîne une augmentation d’activité d’une population de neurones particuliers, les interneurones cholinergiques. Les premiers traitements de la maladie de Parkinson ont donc associé des anticholinergiques particulièrement efficaces sur les symptômes moteurs, mais avec de nombreux effets secondaires, à la L-dopa. Une compréhension plus précise des relations entre la perte des neurones dopaminergiques et l’hyperactivité des interneurones cholinergiques nous permettrait d’établir de nouvelles cibles thérapeutiques dans la maladie de Parkinson. L’objectif étant d’élucider les mécanismes qui interviennent dans l’apparition des symptômes moteurs etnon moteurs de la maladie, mais aussi de comprendre le rôle des interneurones cholinergiques dans le déséquilibre de la « circuiterie » des ganglions de la base.

Publications associées du projet :

Subventions 2015

– L’instabilité posturale et le risque de chute des patients parkinsoniens

26 000€ – Cédric BONNET

SCA Lab – UMR CNRS 9193, Lille CEP Pierre Wertheimer et CMRR CRC-CFV, hôpital Charpennes

Les personnes atteintes par la maladie de Parkinson sont instables en position debout : ils oscillent plus. Dans deux projets antérieurs, nous avons découvert des problèmes d’instabilité posturale chez les patients qui devaient réaliser des tâches imposées. Dans ce nouveau projet, notre objectif est d’étudier des problèmes posturaux et visuels avec des patients qui regarderont librement et debout des images de pièce de maison projetées sur un écran semi-circulaire de 180°. Vingt participants dans chaque groupe (Parkinsoniens, témoins appariés, sujets jeunes) seront recrutés avec les patients sans médication antiparkinsonienne dans la première étude, puis sans et avec médication antiparkinsonienne dans la deuxième étude. Après avoir mesuré leurs oscillations posturales, leurs mouvements corporels (tête, cou, tronc) et ceux de leurs yeux, nous étudierons l’instabilité posturale des patients, leur activité visuelle ainsi que l’effet du stade de la maladie et de la prise de médicament sur ces problèmes moteurs. Nous analyserons si les interactions entre systèmes visuel et postural sont fonctionnelles. En pratique, si le modèle du contrôle postural testé s’avère valide, nous espérons mieux comprendre le risque de chute des patients parkinsoniens qui serait alors associé non pas à un déficit d’un système en particulier (visuel ou postural) mais à la rupture du lien entre ces deux systèmes.

Publications associées du projet :

Fonctionnement du système des neurones miroirs dans la maladie de Parkinson

25 485€ – Teodor DANAILA

CEP Pierre Wertheimer et CMRR CRC-CFV, hôpital Charpennes Bron/Villeurbanne

La maladie de Parkinson s’accompagne fréquemment de signes non moteurs cognitifs et comportementaux, dont une diminution des interactions sociales. La cognition sociale est un processus aux mécanismes multiples : reconnaissance des émotions, théorie de l’esprit*, niveau socioculturel, humeur, expérience, environnement social. La reconnaissance des émotions s’appuie sur le système des neurones miroirs. Ce dernier semble perturbé de manière précoce dans la maladie de Parkinson. Notre étude prévoit de tester l’impact du traitement dopaminergique et de la stimulation cérébrale profonde sur la reconnaissance des émotions. Elle incluera trente patients qui bénéficieront d’une évaluation neurologique et neuropsychologique en période Off/On de traitement et de stimulation cérébrale profonde. Les objectifs secondaires s’intéressent aux liens entre la reconnaissance des émotions et la qualité de vie du malade et de son conjoint, mais également aux corrélations avec les troubles comportementaux des patients. La confirmation de l’atteinte précoce du système des neurones miroirs dans la maladie de Parkinson ouvre à la fois des pistes sur les mécanismes intimes de cette maladie, mais également sur le concept de rééducation intensive en miroir, qui pourrait permettre aux patients de corriger les gestes moteurs par rétrocontrôle visuel et d’améliorer les capacités d’interaction sociale.

*Capacité à comprendre et à attribuer des états mentaux (désirs, pensées, croyances) à soi-même et à autrui

Publications associées du projet :

Développement et validation de peptides viraux neuroprotecteurs dans des modèles de la maladie de Parkinson

30 00€ – Daniel DUNIA

CHU Purpan (CPTP) Inserm UMR 1043, Toulouse

Récemment, nous avons réussi à protéger les neurones de la dégénérescence dans des modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson. Nous avons détourné pour cela les propriétés d’un virus, le Bornavirus, qui empêche la destruction des neurones qu’il infecte. Après avoir identifié la protéine responsable, nous avons produit un fragment synthétique de cette protéine qui s’est avéré capable de bloquer la perte des neurones dans des modèles animaux et cellulaires de Parkinson. Même si ces résultats étaient prometteurs, la protection était d’environ 50 % et devait donc être améliorée. Ce projet vise à identifier des formes optimisées de ce composé et à démontrer l’amélioration de la neuroprotection en culture cellulaire et dans des modèles animaux. Nous avons montré que la protection apportée par notre composé est liée à une action sur les mitochondries, « centrales énergétiques » de nos cellules. Après avoir développé des approches d’analyse des capacités et de la morphologie des mitochondries, permettant de tester rapidement nos nouveaux candidats, nous pouvons sélectionner les meilleurs composés pour confirmer leur potentiel thérapeutique dans un modèle animal chronique de Parkinson

Publications associées du projet :

La signalisation BDNF/TrkB sur les dyskinésies induites par la L-dopa

26 000€ – Denis HERVE

Inserm UMR-S 839, Institut du Fer à Moulin, Paris

La L-dopa reste le traitement de référence de la maladie de Parkinson. Malheureusement, elle présente l’inconvénient majeur de déclencher l’apparition de mouvements anormaux souvent très handicapants, les dyskinésies. Plus de 40 % des patients sont touchés après cinq ans de traitement. Le traitement rétablit la présence de dopamine dans le cerveau malade. Mais la L-dopa n’agit pas normalement et crée des anomalies dans la physiologie de certains neurones dans une région cérébrale appelée striatum, ce qui entraîne a priori l’apparition des mouvements anormaux, appelées dykinésies. Notre projet est basé sur des travaux anciens qui montrent que le développement des dyskinésies s’accompagne d’une forte augmentation d’un facteur de croissance neuronale (appelé BDNF) et d’une activation de son récepteur (TrkB) dans le striatum. Le programme de recherche devrait permettre de déterminer comment ces altérations interviennent dans la survenue des dyskinésies et ainsi mieux comprendre les mécanismes physiologiques en jeu. Notre objectif est aussi de tester au moins un bloquant du récepteur TrkB pour évaluer sa capacité à prévenir et réduire les dyskinésies produites par le traitement à la L-dopa.

Publications associées du projet :

Évaluation de la stimulation cérébrale profonde chronique du noyau subthalamique

26 000€ – Lydia KERKERIAN

IBDM UMR 7288 CNRS AMU, Marseille

La stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique a fait ses preuves pour traiter les troubles moteurs et réduire très significativement les besoins en L-dopa et ses effets secondaires. Aujourd’hui, la question se pose de savoir si la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique pourrait être appliquée plus précocement, notamment dans l’espoir que ce traitement puisse ralentir la progression de la maladie. Devant la difficulté d’obtenir des données cliniques évaluant cette possibilité, des études sur des modèles animaux mimant au plus près les conditions cliniques sont nécessaires. L’objectif principal de notre projet est de caractériser l’impact de ce traitement chirurgical appliqué de façon chronique, comme chez l’homme, dans un modèle progressif de la maladie de Parkinson chez le rongeur. Nous pourrions ainsi voir si cela peut ralentir ou stopper la mort des neurones à dopamine, et retarder l’apparition des symptômes moteurs.

Publications associées du projet :

Création de modèles de la maladie de Parkinson

26 000€ – Eric KREMER

IGM, Montpellier

La maladie de Parkinson met des années pour affecter une population spécifique de cellules du cerveau. Cette phase lente et insidieuse a besoin d’être récapitulée pour que nous puissions comprendre la progression de la maladie et développer des thérapies. Nous proposons une approche, facilement transférable entre laboratoires du monde entier, qui permet une création rapide et contrôlable de modèles de la maladie de Parkinson. Cela permettra, nous l’espérons, de comprendre l’initiation et la progression de la maladie. Grâce à l’utilisation de « vecteurs viraux », virus modifiés devenus des outils inoffensifs, nous contrôlerons le niveau d’une protéine liée à la maladie de Parkinson (appelée PLK2) en espérant induire la progression de la maladie de Parkinson chez les rongeurs. Nous essaierons alors d’identifier les voies qui peuvent être ciblées par des médicaments nouveaux ou connus afin d’améliorer la vie des patients.

Publications associées du projet :

Étude prospective de la dysarthrie et des signes non dopaminergiques

27 409€ – Caroline MOREAU

CHRU INSERM UMR 1171, Lille

Après l’âge de 70 ans, la probabilité de développer une forme « axiale » de maladie de Parkinson répondant moins bien au traitement à la L-dopa augmente considérablement. Les symptômes axiaux sont les suivants : difficultés à parler, à déglutir certains aliments, troubles de la marche…
Par un premier travail, nous avons démontré qu’il était possible de dépister ces signes plus précocement dans la maladie chez certains patients. Ces symptômes sont fréquents, et nous souhaiterions sensibiliser les professionnels de santé à leur dépistage par des moyens simples. Pour mieux connaître l’impact de ces troubles sur l’évolution de la maladie, nous souhaitons poursuivre le suivi de notre cohorte de patients volontaires de l’étude subventionnée par France Parkinson en 2011 (PRO-Dy-Gi).
Ces troubles axiaux pourraient avoir une grande valeur en termes de pronostic de la maladie et caractériser les différentes formes de maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

L’étude de la traduction de protéines par LRRK2

29 520€ – Jean-Marc TAYMANS

Inserm, Université de Lille 2

Un des défis majeurs dans la recherche sur la maladie de Parkinson aujourd’hui est de déceler et de traiter la maladie le plus tôt possible. Les chercheurs s’accordent pour dire que l’étude de facteurs génétiques identifiés chez des personnes atteintes permettra de mieux comprendre les stades précoces de la maladie. Parmi les gènes les plus en vue figure le gène LRRK2, une enzyme complexe qui joue un rôle de régulateur de la toxicité dans des formes tant familiales que sporadiques de la maladie. Le gène LRRK2 intervient dans le processus de production de nouvelles protéines. Notre hypothèse est que le dérèglement de LRRK2 dans la maladie a pour effet un changement dans la synthèse de nouvelles protéines, causant à terme la neurodégénérescence. L’étude menée consiste à combiner des techniques d’isolement des fabriques de synthèse protéique et le séquençage de prochaine génération afin d’obtenir une vue d’ensemble de tous les changements de synthèse protéique causés par LRRK2. Nous pourrons ainsi avoir une meilleure compréhension des stades précoces de la maladie de Parkinson. Nos résultats permettront d’envisager le développement de nouveaux tests diagnostiques ainsi que des stratégies thérapeutiques pour ralentir la progression de la maladie à un stade précoce

Publications associées du projet :

Mécanisme de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique

24 000€ – Laurent VENANCE

Centre Interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB) – CNRS-UMR 7241/INSERM U1050, Collège de France, Paris

La stimulation à haute fréquence (HFS) du noyau subthalamique (STN) est une alternative chirurgicale au traitement à la L-dopa. Des études récentes reportent une hyperactivité du cortex moteur dans l’état parkinsonien qui serait atténuée sous stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique, a contrario du modèle classique admis. Dans ce nouveau modèle, notre hypothèse est que la HFS-STN permet la régularisation d’activité des cellules pyramidales du cortex moteur. Le but de notre projet est d’abord de confirmer ce rôle dans les effets bénéfiques de cette stimulation à haute fréquence, et de tester dans quelle mesure une stimulation optogénétique* corticale mobilisant les interneurones pourrait appuyer ou servir d’alternative à la HFS-STN.
La bonne réalisation de ce projet permettrait :
– d’élucider les effets survenant au niveau du cortex moteur lors de la maladie de Parkinson,
– de mieux comprendre les mécanismes d’action de la stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique,
– de proposer éventuellement une alternative thérapeutique à cette stimulation.
* La stimulation optogénétique consiste à modifier génétiquement des cellules afin de les rendre réactives à la lumière. On peut alors les activer ou bloquer leur activité en les éclairant.

Publications associées du projet :

Grand Appel d’Offres 2015

Pathophysiology, predictive factors and evolution of behavioural changes in Parkinson disease

150 000€ – Anna CASTRIOTO

Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes (CHUGA), Grenoble

Les troubles psycho-comportementaux (apathie, dépression, anxiété) sont fréquemment observés chez les patients avec une maladie de Parkinson, pouvant même précéder le début des symptômes moteurs. On estime actuellement que les troubles psycho-comportementaux fréquemment observés chez les patients avec une maladie de Parkinson et pouvant même précéder le début des symptômes moteurs tels que la dépression, l’apathie et l’anxiété sont étroitement liées à la physiopathologie de la maladie. On peut les regrouper comme syndrome sous le terme d’hypodopaminergie comportementale. Alors que l’hypodopaminergie serait l’expression de la physiopathologie de la maladie de Parkinson et du manque de traitement, l’hyperdopaminergie semble quant à elle liée au traitement dopaminergique. Dans une première étude multicentrique Lune de Miel « Aspects non moteurs de la maladie de Parkinson «de novo» : description clinique et physiopathologique ; effet du traitement par agoniste dopaminergique », nous nous sommes intéressés au patient parkinsonien non traité évalué avec un bilan neurologique et neuropsychologique complet, avec le but de détecter tout trouble du comportement.
Le but de l’étude actuelle est de suivre les patients ayant participé à l’étude Lune de Miel, avec une évaluation à 3-5 ans de l’évaluation initiale, afin d’évaluer l’évolution du syndrome hypodopaminergique sur l’ensemble du groupe de patients avec la mise en place d’un traitement dopaminergique. Cette étude nous permettra également d’étudier les modifications comportementales éventuelles et de les qualifier précisément.
La sous-étude imagerie PET permettra de suivre de manière longitudinale l’évolution des lésions dopaminergiques et sérotoninergiques.

Publications associées du projet :

2014

Bourses 2014

L’akinésie parkinsonienne : le noyau sous-thalamique au cœur des mécanismes exécutifs de l’initiation du mouvement

50 000€ – Marion ALBARES

Bourse 1ere année post-doctorat – mois
ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Le but du projet est d’identifier les dysfonctionnements cérébraux à l’origine de l’akinésie, et de comprendre les modulations d’activité cérébrale induites par la stimulation du noyau subthalamique (NST) chez 20 patients opérés. Nous nous appuierons sur des avancées récentes, à la fois technologiques, théoriques et méthodologiques, émanant des laboratoires parisiens et lyonnais. Ce projet sera l’occasion de réunir les compétences des deux équipes pour réussir à enregistrer à la fois l’activité électrophysiologique du noyau subthalamique et l’activité électro-encéphalo-graphique corticale pendant la stimulation cérébrale profonde, et de rapporter ces modulations aux capacités des sujets à initier des mouvements. Nous pourrons ainsi en savoir plus sur la physiologie et le rôle du NST dans l’initiation et l’exécution du mouvement, et aussi mieux comprendre les anomalies du fonctionnement cérébral et les effets de la stimulation du NST pour optimiser la prise en charge des patients candidats à ce traitement.

Publications associées du projet :

Propriétés des neurones cortico-sous-thalamique en condition physiopathologique – étude in vitro chez le rongeurs

25 000€ – Lionel FROUX

Bourse 1ère année post-doctorat – 5 mois
Institut des maladies Neurodégénératives, Bordeaux

La recherche bordelaise sur la Maladie de Parkinson associe chercheurs, enseignants-chercheurs, médecins et ingénieurs, et vise à développer de nouvelles approches thérapeutiques. Un de ses succès fut la validation chez l’animal de la stimulation cérébrale profonde, découverte majeure dont de nombreux patients bénéficient aujourd’hui. Le nouvel Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN) a structuré cette communauté pour en faire un centre de recherche de premier plan, au service des patients, et pour développer la compréhension du fonctionnement intime du cerveau.
Des ensembles de neurones au sein de notre cerveau traitent des informations permettant de commander nos mouvements. Ces informations sont des impulsions électriques de quelques dizaines de millivolts transmises de neurones à neurones. Tout ceci est sous le contrôle de molécules comme la dopamine. Aujourd’hui, nous disposons de données expérimentales pour établir des liens de causalité entre des signes cliniques et le dérèglement de certains ensembles neuronaux.
Ainsi, notre projet est un projet de recherche fondamentale sur la commande par le cerveau du mouvement volontaire, fonction perturbée dans la Maladie de Parkinson, qui s’efforce de dégager de nouveaux concepts qui pourront améliorer les traitements. Le premier point fort est d’associer des techniques éprouvées à une technique nouvelle, l’optogénétique. L’optogénétique permet ici d’identifier quelques neurones parmi les milliards de neurones du cerveau d’un rat, d’où le terme ‘opto’. Le terme ‘génétique’ indique que les neurones sont sélectionnés à l’aide d’outils génétiques, d’où une précision jamais atteinte. Le second point fort est que le concept-clé de notre projet sera testé chez des Rongeurs rendus ‘Parkinsoniens’, première étape vers la validation de son intérêt thérapeutique.

Publications associées du projet :

Régulation des réponses immunitaires dans la maladie de Parkinson

29 139 € – Layal MAATOUK

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Paris

Le système immunitaire pourrait participer à la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Comprendre comment les réponses immunitaires sont régulées dans les cellules microgliales (les macrophages du cerveau) et astrogliales (impliquées dans le soutien structurel et fonctionnel des neurones) permettra d’agir sur les mécanismes responsables de la perte des neurones dopaminergiques. Notre premier objectif est d’identifier de nouvelles molécules associées au processus inflammatoire chronique et à la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans un modèle expérimental de la MP et d’étudier leur fonction en vue d’une éventuelle implication pathologique chez les patients parkinsoniens. Notre second objectif est de comprendre les fonctions des astrocytes dans la maladie. Nous avons mis en évidence un rôle protecteur du GR (un récepteur spécifique) astrocytaire sur la survie des neurones.

Publications associées du projet :

Rôle et fonction de la proteine Narp Dans le développement des dyskinésies induites par la L-DOPA

29 139€ – Marion MALERBI

Bourse 4ème année doctorat – 11mois
ICM, Pitié Salpétrière ICM-UPCM /INSERM UMR 1127 CNRS UMR 7225

Le principe du traitement de la maladie de Parkinson repose sur le remplacement de la dopamine par des médicaments dopaminergiques (L-DOPA, agonistes dopaminergiques). Bien qu’efficace pendant plusieurs années, ce traitement entraine à plus ou moins long terme des mouvements anormaux appelés dyskinésies. Ces dyskinésies pourraient être liées à l’induction de phénomènes de plasticité anormaux par la L-DOPA dans le striatum. Il n’existe actuellement pas de traitement efficace pour traiter ou prévenir l’apparition de ces complications.
Dans une étude effectuée dans le laboratoire dans des modèles animaux de dyskinésies, nous avons identifié des gènes induits dans le cerveau par la L-DOPA et associés à l’apparition des dyskinésies. Parmi eux, une protéine appelée Narp, semble particulièrement intéressante car elle est connue pour jouer un rôle dans les phénomènes de plasticité. Le projet de recherche propose de tester l’hypothèse que Narp est impliqué dans l’apparition des dyskinésies dans les modèles animaux de dyskinésies et de déterminer son rôle dans le cerveau.
Nous avons récemment montré que les souris qui n’expriment pas la protéine Narp développent moins de dyskinésies que les souris témoins. Nous proposons une série d’expériences dans lesquelles nous tenterons de diminuer l’apparition des dyskinésies en diminuant l’expression de Narp spécifiquement dans le striatum en injectant un virus qui l’inactive ; de déterminer les cellules du striatum dans lesquelles Narp est exprimé ; et d’identifier les mécanismes pharmacologiques de régulation de Narp.
Grâce à ce travail, nous espérons apporter des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes responsables de l’apparition des dyskinésies dans le but ultime d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir leur apparition chez les patients.

Publications associées du projet :

Exploring unbeaten paths of oxidative stress resistance : role of Cry and Piwi in protection against Parkinson’s disease-like neurodegenerative processes in Drosophila

50 000€ – Ali MTEYRECK

Bourse 1ere année post-doctorat – 12 mois
Labo Plasticité, du cerveau, CNRS UMR 8249, ESPCI Paris Tech

La maladie de Parkinson (MP° se caractérise au niveau cellulaire par une accumulation d’agrégats de protéines et la présence d’un fort stess oxydant dans les neurones dopaminergiques de la substance noire. La MP progresse lentement pendant de nombreuses années bien avant que les premiers symptômes moteurs n’apparaissent. Cela suggère des mécanismes de résistance/compensation endogène aux facteurs délétères et au stress cellulaire. Comprendre les bases moléculaires de ces résistances internes au niveau des neurones est un enjeu crucial pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’équipe du Dr Birman étudie depuis de nombreuses années la MP chez un organisme simple, la drosophile (mouche du vinaigre), qui est très étudiée pour comprendre la physiopathologie humaine. Des modèles de la MP ont ainsi été établis chez la drosophile dans lesquels la perte de neurones dopaminergique entraine des déficits locomoteurs. Le but général du projet est d’identifier et de comprendre la nature des mécanismes protecteurs activés dans les neurones dopaminergiques, en utilisant les nombreux outils génétiques de cette mouche. Deux pistes innovantes seront explorées : le rôle d’une protéine du rythme circadien et celui d’une protéine intervenant dans la protection du génome. L’objectif à long terme serait d’activer chez l’homme des réponses protectrices en rendant les neurones plus résistants aux facteurs pathogènes de la maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

Etude des mécanismes cellulaires et molléculaires impliqués dans la douleur dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson

49 800€ – Omar OUACHIKH

Bourse 1ere annee post-doctorat – 12 mois
Faculté de médecine EA 3845, Clermont-Ferrand

La douleur est fréquemment associée à la maladie de Parkinson, mais pas assez traitée. Notre étude porte sur la douleur neuropathique en présence ou en réponse de stimuli. L’objectif est de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués. Par ailleurs, une étude pharmacologique utilisant des agonistes dopaminergiques spécifiques aux récepteurs de type D2R et D3R sera réalisée pour montrer l’intérêt antalgique de ces molécules antiparkinsoniennes.

Publications associées du projet :

Defining the role of chemokines as modulators of pathological neuro-glia-immune interactions during neurodegeneration in Parkinson’s disease

21 749€ – Romain PARILLAUD

Bourse 4ème année doctorat – 9 mois
ICM-UPCM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Dans la maladie de Parkinson (MP), la survie des neurones dopaminergiques de la Substance Noire (SN) est influencée par les cellules présentes dans leur environnement. Dès le début de la pathologie, ces neurones vont remodeler la SN en activant les cellules de support et immunitaires avoisinantes, qui vont ensemble induire une infiltration de cellules immunitaires périphériques. On appelle ce processus la « neuro-inflammation », une fois établie celle-ci semble être délétère à la progression de la MP. Cependant, les signaux moléculaires nécessaires à la mise en place de cette réponse neuroinflammatoire sont encore peu connus. C’est pourquoi nous étudions dans un modèle murin de la MP, le rôle délétère/bénéfique, d’un groupe de molécules : les « chemokines », pouvant remplir ce rôle de médiateur inflammatoire. Exprimées par les neurones souffrants et les cellules environnantes, elles permettraient l’initiation ainsi que l’amplification de cette réponse inflammatoire en mobilisant localement les cellules immunitaires périphériques. Ces études sur les chemokines nous ont amené à nous intéresser principalement aux infiltrats monocytaires, une sous-population de cellules immunitaires périphériques, qui pourraient être délétères dans la MP. Ainsi une meilleure compréhension de ces chemokines, comme médiateurs inflammatoires dans la MP, nous permettra d’établir de nouvelles cibles thérapeutiques visant à modifier ces interactions pathologiques de la MP.

Publications associées du projet :

Exploration du potentiel thérapeutique de neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches embryonnaires pour la thérapie cellulaire de la maladie de Parkinson

47 000€ – Tristan ROCHELLE

Bourse 1ere année post-doctorat – 12 mois
LNEC/Inserm-U1084, Pôle Biologie Santé, Poitiers

Une nouvelle approche en thérapie cellulaire consiste en la transplantation de neurones fœtaux afin d’augmenter le taux de dopamine dans le cerveau. Cette procédure a été appliquée à plus de 700 patients dans le monde. Néanmoins, la greffe de ces neurones dopaminergiques (DA) rencontre plusieurs obstacles, notamment la nécessité d’un nombre de fœtus important (3 à 6) et des résultats inconstants. L’avenir de ces greffes dépend ainsi de l’obtention de sources alternatives de tissus standardisés. Notre objectif est donc de disposer d’une source illimitée et fiable de neurones dopaminergiques à partir de cellules souches embryonnaires, d’en tester l’innocuité et leur potentiel à remplacer la voie dopaminergique lésée dans un modèle animal de la maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

Subvention 2014

Recherche des Biomarqueurs de la maladie de Parkinson au stade pré-moteur du trouble comportemental en sommeil paradoxal

25 000€ – Bertrand DEGOS

ICM-UPCM /INSERM UMR 1127 CNRS UMR 7225, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Trouver des marqueurs biologiques afin d’établir un diagnostic le plus précoce possible est un enjeu majeur actuel. Récemment, un marquage alpha-synucléine a été retrouvé sur des biopsies périphériques digestives et de glandes salivaires effectuées chez des patients parkinsoniens. La biopsie de glandes salivaires est un geste simple qui pourrait être un outil d’aide au diagnostic précoce de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, les troubles comportementaux en sommeil paradoxal (TCSP) signalent l’apparition après plusieurs années d’une maladie de Parkinson (phase motrice). La mise en évidence d’un marqueur à ce stade serait ainsi intéressante. Nous souhaitons donc rechercher des dépôts d’alpha-synucléine sur des biopsies de glandes salivaires de patients ayant des TCSP idiopathiques. Si son intérêt prédictif se confirmait, la biopsie de glande salivaire pourrait être proposée en test de dépistage. Cette étude permettra une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie de Parkinson en étayant l’hypothèse de l’existence d’une atteinte périphérique précoce.

Publications associées du projet :

Dissection fonctionnelle du réseau neuronal responsable du RBD, une synucléinopathie prodromique de la maladie de Parkinson : validation d’un modèle murin de ces pathologies

25 000€ – Patrice FORT

Equipe SLEEP, Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL), Inserm U1028, CNRS UMR 5292, Lyon

Les troubles du comportement en sommeil paradoxal (TCSP, RBD en anglais) signalent pour plus de 80 % des patients RBD l’apparition de la maladie de Parkinson dans les dix ans. C’est donc le meilleur marqueur de diagnostic précoce. Notre équipe de recherche fondamentale veut comprendre comment et où au sein du cerveau est généré le RBD, quels mécanismes pathologiques sous-tendent son évolution vers la maladie. Notre stratégie expérimentale consiste à reproduire le RBD humain chez la souris. Si ce premier modèle murin de RBD est validé, une utilisation plus longue permettra l’examen direct des mécanismes neurodégénératifs conduisant à la maladie. Mieux les connaître devrait faciliter l’émergence de traitements neuroprotecteurs visant à ralentir, voire bloquer, sa progression dès le diagnostic de RBD posé.

Publications associées du projet :

Comprendre le rôle de la région locomotrice mésencéphalique chez le singe normal et rendu parkinsonien : étude pré thérapeutique

25 000€ – Carine KARACHI

ICM, Inserm-UMR, S1127, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Dans ce projet, nous souhaitons étudier le rôle respectif du noyau pédonculopontin (PPN) et du noyau cunéiforme (CN) par stimulation cérébrale sur modèles animaux. Nous analyserons la marche et l’équilibre de façons quantitative et qualitative. A l’état normal, nous nous attendons à ce que la stimulation du PPN modifie la marche alors que celle du CN devrait plutôt modifier l’équilibre. Après réévaluation sur les modèles rendus parkinsoniens, nous espérons montrer que la stimulation d’une des deux cibles (PPN ou CN) est capable d’améliorer les symptômes induits. Ces expériences devraient permettre de mieux comprendre la fonction du PPN et du CN, et par conséquent d’identifier la bonne cible au sein du tronc cérébral afin d’implanter les électrodes de stimulation à l’endroit le plus pertinent.

Publications associées du projet :

How does STN – DBS influence emotional conflict decision in Parkinson’s Disease : an EEG study ?

25 000€ – Raul MARTINEZ

Unité Troubles du mouvement, CHU de Grenoble, Grenoble

Si quelqu’un vous demande de décrire une personne qui souffre de la Maladie de Parkinson, vous donnerez probablement l’image d’une personne âgée, voutée, tremblante et se déplaçant lentement. Cette image est classiquement associée aux symptômes moteurs. Mais, alors que des progrès ont été fait sur la compréhension de la maladie, nous avons pris conscience que ces troubles sont accompagnés de beaucoup d’autres symptômes qui incluent des troubles psychiques et émotionnels qui ont un impact considérable sur la qualité de vie des patients. Nous savons déjà que les patients parkinsoniens ont des difficultés à exprimer leurs émotions et à reconnaitre celles des autres. Quelques études ont montré que la Lévodopa – le traitement de référence pour traiter la maladie de Parkinson – peut améliorer ces troubles et ‘normaliser’ l’activité du cerveau chez ces patients. L’objectif de cette étude est de comprendre si la mise en place d’électrodes dans certaines structures profondes du cerveau (noyau subthalamique), technique utilisée pour le traitement de la maladie de Parkinson depuis plus de 20 ans, a des effets similaires à la Lévodopa sur les comportements et les aspects neuropsychologiques. Pour réaliser cela, nous demanderons aux patients parkinsoniens opérés de réaliser des tâches émotionnelles (comme reconnaitre l’expression faciale d’une personne sur des photographies sur lesquelles sont inscrits les mots ‘joie’ ou ‘peur’ de manière à ‘distraire’ la capacité de reconnaissance de l’émotion perçue) avec ou sans l’effet du traitement par Lévodopa et/ou stimulation du noyau subthalamique. Les patients porteront un casque d’électroencéphalographie pour mesurer l’activité cérébrale corticale. A l’issue de la tâche accomplie par le patient, nous mesurerons la vitesse et la capacité à reconnaitre les émotions présentées. Avec ces données, nous pourrions améliorer notre compréhension des symptômes émotionnels dans la maladie de Parkinson et optimiser ainsi le traitement des patients afin d’améliorer leur qualité de vie.

Publications associées du projet :

Résistance à l’insuline et maladie de Parkinson : une approche translationelle

25 000€ – Wassilios MEISSNER

Institut Maladies neurodégénératives CNRS, UMR 5293, CHU Pellegrin, Bordeaux,

En dehors de la régulation du métabolisme du glucose, l’insuline et l’insulin-like growth factor-1 (IGF-1) agissent dans le cerveau comme facteurs neurotrophiques. Ces protéines sont essentielles au développement du système nerveux ainsi qu’au maintien des fonctions cérébrales. Des études récentes ont démontré que leur présence est diminuée dans le cerveau de patients atteints de la maladie de Parkinson. Certains auteurs ont ainsi proposé le terme de « diabète du cerveau ». L’exendine-4, molécule utilisée pour le traitement des patients diabétiques, a des effets positifs sur la survie des neurones dopaminergiques chez l’animal ; le traitement de patients parkinsoniens avec la même molécule dans une étude pilote a abouti à des résultats encourageants. Notre projet a pour objectif de mieux caractériser le rôle du « diabète du cerveau » dans la maladie de Parkinson, et ainsi savoir si des molécules développées pour le diabète seraient efficaces dans le traitement de la maladie de Parkinson.

Publications associées du projet :

Nouvelles stratégies thérapeutiques destinées à empêcher la propagation des assemblages protéiques impliqués dans la maladie de Parkinson

25 000€ – Ronald MELKI

Laboratoire d’enzymologie, et biochimie structurale, 91190 Gif-sur-Yvette

Notre programme de recherche (Projet Pro-Therapy) a pour objectif de développer de nouveaux outils thérapeutiques visant à empêcher l’agrégation de la protéine alpha-synucléine et sa propagation dans le cerveau. Notre travail nous ouvre la voie à la mise au point de nouvelles molécules capables de se lier aux agrégats d’alpha-synucléine, de modifier leurs propriétés de surface de manière à limiter leur amplification et neutraliser leur propagation de neurone en neurone, stoppant net ou ralentissant l’évolution de la maladie de Parkinson. Nos futurs outils thérapeutiques pourraient être génériques, utilisables dans d’autres maladies neurodégénératives associées au vieillissement des populations.

Publications associées du projet :

Propriétés de la voie cortico-sous-thalamique motrice et condition physiopathologique – étude ex vivo chez le Rongeur

25 000€ – Anne TAUPIGNON

Institut Maladies Neurodégénératives (MN) – UMR CNRS Université

Des ensembles de neurones au sein de notre cerveau traitent des informations permettant de commander nos mouvements. Ces informations sont des impulsions électriques de quelques dizaines de millivolts transmises de neurones à neurones. Tout ceci est sous le contrôle de molécules comme la dopamine. Aujourd’hui, nous disposons de données expérimentales pour établir des liens de causalité entre des signes cliniques et le dérèglement de certains ensembles neuronaux.
Ainsi, notre projet est un projet de recherche fondamentale sur la commande par le cerveau du mouvement volontaire, fonction perturbée dans la Maladie de Parkinson, qui s’efforce de dégager de nouveaux concepts qui pourront améliorer les traitements. Le premier point fort est d’associer des techniques éprouvées à une technique nouvelle, l’optogénétique. L’optogénétique permet de créer des impulsions électriques à l’aide de flashs de lumière générés par des lasers dans des groupes de neurones, d’où le terme ‘opto’. Le terme ‘génétique’ indique que les neurones sont sélectionnés à l’aide d’outils génétiques, d’où une précision jamais atteinte. Notre projet a pour but de compléter une installation d’optogénétique et assurer en partie son fonctionnement. Le second point fort est que le concept-clé de notre projet sera testé chez des Rongeurs rendus ‘Parkinsoniens’, première étape vers la validation de son intérêt thérapeutique.

Publications associées du projet :

Mise au point d’une stratégie de capture ciblée et séquençage haut-débit, des gènes pouvant être impliqués dans la survenue d’un syndrome parkinsonien présumé génétique

25 000€ – Christine TRANCHANT

Unité de pathologie du mouvement, Hôpital Hautepierre, Strasbourg

Parmi les patients présentant un syndrome parkinsonien, un nombre non négligeable, notamment parmi les sujets jeunes, présentent une maladie génétique qui peut être soit une maladie de Parkinson génétique classique, soit un autre syndrome parkinsonien génétique plus rare. Le diagnostic de ces affections est difficile et ne peut être affirmé que par la réalisation d’une étude génétique. Or, la plupart des gènes impliqués ne sont pas accessibles au diagnostic de routine (ni même en recherche) en France. Le projet que nous proposons vise (1) à construire et valider un outil de diagnostic des formes génétiques de syndromes parkinsoniens, permettant de tester simultanément l’ensemble des gènes connus susceptibles de se traduire par un syndrome parkinsonien, (2) à tester un grand nombre d’échantillons de patients atteints de syndromes parkinsoniens d’origine génétique non étiquetés.
Ce travail devrait permettre une meilleure prise en charge (diagnostic, traitement, conseil génétique) des patients atteints de syndrome parkinsonien. Il permettra également, en révélant de nouvelles mutations, d’élargir nos connaissances tant génétiques (mutations) que cliniques (signes associés) dans le domaine de ces syndromes parkinsoniens génétiques rares.

Publications associées du projet :

Grand Appel d’offres 2014

Towards the identification of novel recessive genes in Parkinson’s disease using homozygosity mapping, exome sequencing and functional analysis in zebrafish

200 000 € (150 000€ FP et 50 000€ FRC)- Alexis BRICE

ICM, Inserm-UPMC UMR_S1127, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.

Depuis peu d’années, la compréhension des mécanismes physiopathologiques expliquant les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson a connu des avancées importantes. A l’heure actuelle, au moins 10 gènes validés comme causaux dans les formes familiales de MP ont été identifiés dont 4 (Parkine, PINK1, DJ-1 et ATP13A2) qui sont plutôt associés à des formes autosomiques récessives (2 parents sains et présence d’au moins 2 enfants atteints dans la fratrie). Cependant ces gènes n’expliquent que 50% des formes récessives et d’autres gènes restent encore à découvrir.
Grâce au réseau français NS-PARK/PDG et diverses collaborations avec des pays méditerranéens dans lesquels la consanguinité est fréquente, nous avons déjà recruté l’une des plus grandes cohortes de patients avec MP et consanguinité connue ou suspectée ou provenant d’un même village isolé. Notre projet d’étude repose sur l’identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes récessives de MP en combinant plusieurs approches. Les gènes potentiellement intéressants seront validés sur une plus grande cohorte de patients avec MP non consanguins et avec âge de début de la maladie précoce afin de rechercher d’autres mutations dans ces gènes, ce qui serait un des arguments de l’implication de ces gènes en question dans la pathologie et aussi de réaliser des corrélations génotype/phénotype. En parallèle, nous allons construire des modèles d’inactivation de ces gènes chez des poissons zèbre qui présentent l’avantage d’avoir 80% de leurs gènes homologues à ceux de l’homme, une fertilité élevée, un développement externe des embryons permettant leur manipulation aisée, une transparence des embryons permettant l’étude aisée du développement embryonnaire. Ces modèles mutants permettront de regarder s’il existe des phénotypes proches de celui de la pathologie humaine en examinant leur mobilité, s’il y a des modifications morphologiques sévères et si ce phénotype peut redevenir normal en présence de matériel génétique humain normal.
L’identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes récessives et précoces de MP va non seulement contribuer à améliorer le diagnostic et le conseil génétique des patients et de leurs apparentés, mais va aussi ouvrir de nouvelles perspectives de recherche afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques conduisant à la mort des neurones dopaminergiques dans MP et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes et encore inexistantes, afin de guérir ou ralentir la progression de la maladie.

Publications associées du projet :

2013

Bourses 2013

Influence des traitements dopaminergiques sur les processus émotionnelles dans la maladie de Parkinson

29 360 € – Soizic ARGAUD

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université de Rennes, Rennes

La maladie de Parkinson, de symptomatologie extrêmement complexe, est caractérisée par l’atteinte dégénérative, progressive et chronique des systèmes dopaminergiques due à la disparition des neurones de la substance noire, noyau situé sous le cortex cérébral dans un ensemble appelé Noyaux Gris Centraux. Sur le plan clinique, cette déplétion dopaminergique entraine l’apparition de troubles moteurs parmi lesquels une diminution ou perte de la motricité du visage entrainant une diminution de l’expressivité du visage. D’où, l’expression « faciès figé » communément utilisée pour désigner l’aspect inexpressif des personnes souffrant de la maladie de Parkinson.
Néanmoins, cette neuropathologie n’est pas réductible à ses seules manifestations motrices. Les patients parkinsoniens présentent également des troubles émotionnels se répercutant sur l’ensemble des composantes de la sphère émotionnelle : expression, notamment faciale, reconnaissance et ressenti des émotions. Cette altération de l’ensemble des composantes émotionnelles a longtemps été méconnue et sous-estimée bien qu’elle participe nécessairement à la dégradation de la qualité de vie des patients comme de leur entourage. Dans ce contexte, l’objectif du projet est de mieux comprendre les processus sous-tendant le traitement des informations émotionnelles ainsi que leurs corrélats neuronaux chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson en comparaison à des personnes non malades, témoins de l’étude. La transposition de cette étude au milieu médical visera à intégrer l’ensemble de la symptomatologie parkinsonienne pour adapter les traitements en incluant la dimension de communication sociale et la qualité de vie des patients

Publications associées au projet :

Existe-t-il une plasticité homéostatique intrinsèque post-lésionnelle au niveau des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte?

33 000 € – Martial DUFOUR

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université Aix-Marseille, Marseille

Une des caractéristiques les plus surprenantes de la maladie de Parkinson est que les symptômes apparaissent très tardivement dans la progression de la pathologie ; il faut attendre que la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte dépasse 50 à 60% avant que les premiers symptômes n’apparaissent. La présence de cette longue phase préclinique asymptomatique suggère que le système nigro-strié est capable de compenser la perte des neurones dopaminergiques de manière particulièrement efficace. Pourtant, notre compréhension des mécanismes de compensation mis en jeu est encore parcellaire. En particulier, l’implication d’une modification de l’activité électrique des neurones dopaminergiques survivants reste encore controversée. Dans le projet actuel, nous proposons de déterminer la capacité des neurones dopaminergiques survivants à modifier leur activité en fonction du degré de dégénérescence de la substance noire compacte. D’autre part, nous proposons de déterminer les bases moléculaires de cette plasticité de l’activité des neurones dopaminergiques. Ainsi, tandis que ce projet ne vise pas à étudier l’étiologie de la maladie de Parkinson, il pourrait permettre de mieux comprendre l’évolution de la pathologie, et notamment les différences interindividuelles qui peuvent exister dans la progression de la pathologie.

Publications associées au projet :

Etude en TEP de l’implication des systèmes dopaminergiques et sérotoninergique dans la physiopathologie des signes non moteurs et les mécanismes de compensation de la maladie de Parkinson

50 000 € – Audrey MAILLET

Bourse 1ère année post-doctorat – 11 mois
Centre de neuroscience Cognitives, CNRS UMR5229, Bron

Lenteur, rigidité et tremblements constituent les principaux symptômes moteurs sur lesquels repose le diagnostic de la maladie de Parkinson (MP), une affection neurodégénérative liée à la destruction des neurones producteurs de dopamine. Cependant, cette maladie se caractérise aussi par des troubles dits « non moteurs », présents à tous les stades de la maladie, affectant plus spécifiquement le comportement, le psychisme et les fonctions intellectuelles. Ces troubles participent largement au handicap fonctionnel des patients et nuisent considérablement à leur qualité de vie au quotidien. Les dysfonctionnements des systèmes neuronaux à l’origine de ces altérations non motrices restent largement méconnus à l’heure actuelle. Outre l’atteinte de la transmission dopaminergique, une atteinte des neurones produisant la sérotonine, un autre neurotransmetteur, a également été évoquée.
Afin de mieux comprendre l’origine cérébrale de ces troubles, ainsi que leur évolution au cours de la maladie, nous nous proposons, dans le cadre de cette étude, de réaliser un bilan comportemental et psychologique complet, suivi d’un examen en tomographie par émission de positons, une technique d’imagerie du cerveau, chez des patients à différents stades de la MP. Nous espérons ainsi pouvoir établir un lien entre les symptômes – moteurs et non moteurs – observés et l’importance des lésions dopaminergiques et sérotoninergiques identifiées en imagerie cérébrale. De tels résultats pourraient permettre la mise en place de stratégies thérapeutiques plus adaptées selon le stade évolutif de la MP.
Au-delà de l’amélioration des connaissances concernant la physiopathologie de la MP, cette recherche permettra également de mieux comprendre les rôles de la dopamine et de la sérotonine dans l’émergence des troubles psychiatriques

Publications associées au projet :

Rôle de split-Ends, un gêne intégrateur des voies Notch et EGF dans la mort des neurones dopaminergiques chez la drosophile

30 513 € – Matthieu QUERENET

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule, Ecole Normale Supérieure de Lyon, Lyon

La perte des neurones dopaminergiques est à l’origine de la maladie de Parkinson. Cette perte neuronale se traduit par des altérations du fonctionnement cérébral à différents niveaux, qui conduisent à des symptômes moteurs tels que la lenteur des mouvements, la rigidité et le tremblement au repos. Or tous les mécanismes génétiques liés à cette pathologie ne sont pas encore connus, du fait de la complexité des mécanismes mis en jeu.
Nous avons utilisé la Drosophile pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans la mort des neurones dopaminergiques, ceci à cause de la puissance de sa génétique mais aussi car des modèles de la maladie de Parkinson ont été validés dans ce modèle. Un premier crible nous a permis d’identifier le gène spen. La mutation de ce gène rend les mouches plus sensibles au traitement par le paraquat, un agent chimique associé au développement de la maladie. Notre projet est d’identifier les voies de signalisation mises en jeu au cours de la mort neuronale. Nous utiliserons pour cela le modèle du développement de l’oeil de la Drosophile pour lequel les voies de signalisation impliquées sont bien connues. Nous pourrons ensuite valiser nos résultats dans des modèles génétiques et chimique de la maladie de Parkinson disponibles chez la mouche.

Publications associées au projet :

Etude de l’effet de la stimulation du noyau sous-thalamique sur l’inhibition des réponses impulsives

31 677 € – Isabel SUAREZ

Bourse 4ème année doctorat – 10 mois
Laboratoire de Neurosciences Cognitives (LNC), CNRS, Université Aix-Marseille, Marseille

La stimulation cérébrale profonde soulage de façon spectaculaire les troubles moteurs des patients parkinsoniens. Des résultats expérimentaux récents suggèrent cependant qu’elle induit également des effets délétères quand il s’agit de réagir rapidement à des stimulations environnementales : les patients stimulés sont plus impulsifs et réagissent donc de façon suboptimale. Or, les patients stimulés reprennent souvent l’essentiel des activités motrices qu’ils avaient avant de développer la maladie de Parkinson. Ils se retrouvent, en particulier, dans des conditions où réagir vite et de façon adéquate est une nécessité vitale, par exemple lorsqu’ils conduisent leur automobile. Il est donc très important de comprendre les causes de cet effet secondaire afin de formuler des recommandations concernant la reprise de certaines activités après la pose du stimulateur, à plus long terme, des traitements permettant de limiter ces effets seront envisagés. Tel est l’objectif de notre projet. Une expérience pilote conduite par le directeur de la recherche en collaboration avec le service de Neurologie du CHU de la Timone montre que la stimulation cérébrale profonde favorise les réactions automatiques des patients et diminue leur capacité à contrôler ces réactions. Les travaux projetés s’appuieront sur ces résultats préliminaires et permettront de déterminer quelles structures nerveuses sont impliquées dans l’impulsivité induite par la stimulation cérébrale profonde. Ces travaux seront conduits chez des patients volontaires et reposeront sur des techniques d’enregistrement de l’activité électrique cérébrale (EEG).

Publications associées au projet :

Identification du réseau neuronal responsable du RBD (REM Behaviour Disorder), un marqueur diagnostique de la maladie de Parkinson

28 500 € – Maria VALENCIA GARCIA

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Université Claude Bernard Lyon, Lyon

La maladie de Parkinson (PD) est connue pour ses symptômes moteurs dus à la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. Ces dernières années, d’autres symptômes comme la perte olfactive ou des problèmes de sommeil ont été associés à la PD, apparaissant 10 ans environ avant les symptômes moteurs. Ces problèmes sont dus à la dégénérescence d’autres régions cérébrales. L’objectif de ce projet est de les identifier pour servir de marqueur précoce de la PD et anticiper ainsi l’arrivé des symptômes moteurs. Grâce au délai (environ 10 ans), il est en effet possible d’imaginer de nouvelles stratégies cliniques pour diminuer les futurs symptômes moteurs et /ou soigner la maladie.
Notre projet est centré sur un de ces marqueurs précoces, le REM sleep Behavior Disorder (RBD ou TCSP, Troubles Comportementaux en Sommeil Paradoxal). Pendant le sommeil paradoxal (SP), stade de sommeil pendant lequel on rêve, est instauré une atonie musculaire qui nous protège des potentiels mouvements qu’on peut réaliser inconsciemment issus de nos rêves. Les patients RBD perdent cette atonie musculaire pendant le SP et présentent alors un comportement moteur involontaire et anormal, souvent défini par des mouvements violents (cris, bagarres, coups de pied), potentiellement dangereux pour lui-même et son entourage. Plus de 60% des patients RBD développent une PD ou une autre maladie dégénérative type démence à corps de Lewy. Notre théorie est que l’atonie du SP est générée par le noyau sublatérodosal (SLD), qui excite les neurones du noyau gigantocellulaire ventral (GiV). Ce dernier inhibe directement les motoneurones somatiques de la moelle épinière, annihilant ainsi l’activité musculaire pendant le SP. Notre objectif est d’apporter des arguments fonctionnels soutenant notre hypothèse selon laquelle ce même réseau serait dégénéré chez les patients RBD. Pour cela, nous évaluons l’effet chez le rat de virus capables d’inactiver le SLD ou le GiV sur le SP et l’activité motrice pendant cet état de sommeil. Nos premiers résultats sont très encourageants ! Ils confirment que les rats traités présentent pendant le SP un tableau clinique très semblable au RBD. Cette étude dévoile certaines structures sous-jacentes au RBD qui sont affectées dans les maladies neurodégénératives. Ce marqueur est capable de prévoir d’une manière assez fiable l’apparition de la maladie. Ainsi, la population affectée du RBD est une cible excellente pour le test des nouvelles stratégies cliniques et pour suivre l’effet les traitements neuroprotecteurs.

Publications associées au projet :

Subventions 2013

Modèles expérimentaux de propagation des altérations de l’a-synucléine par une mécanisme de type prion : étude des effets de la surexpression de la B-synucléine à l’aide d’un vecteur viral Adéno-Associé (AAV)

30 000 € – Thierry BARON

ANSES, Unités « maladie neuro-dégénratives », Lyon

Notre projet propose d’évaluer précisément, de façon quantitative, dans des modèles expérimentaux chez des souris conventionnelles ou transgéniques, une stratégie de thérapie génique utilisant des vecteurs viraux Adéno-Associés (AAV), vecteurs de choix pour les maladies du système nerveux. L’objectif de notre stratégie est d’empêcher la propagation de l’agrégation de la protéine α-synucléine en surexprimant dans le cerveau une protéine proche, la β-synucléine, à l’aide du vecteur viral AAV. Cette agrégation est en effet est au cœur de la progression inéluctable des lésions dans la maladie de Parkinson et les maladies apparentées et de récents travaux de recherche suggèrent que sa progression implique des mécanismes de transmission inter-moléculaire et inter-cellulaire qui rappellent le prion. Après des travaux pionniers autour des modèles expérimentaux sur ce sujet, nous proposons de poursuive leur mise en place et leur développement, en mettant d’ores-et déjà leur disponibilité au service de l’évaluation d’une approche thérapeutique par thérapie génique ciblant directement ces mécanismes de progression.

Publications associées au projet :

Uncouple tumorigenicity from dopaminergic differentiation potential of iPSCs by acting on Glypican4 : a preclinical study for Parkinson’s therapy

30 000 € – Rosana DONO

Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM) UMR 7288 – CNRS – Aix Marseille Université

À ce jour, les traitements existants pour la maladie de Parkinson (MP) agissent sur la diminution des symptômes de la maladie, mais sont sans effet sur la dégénérescence progressive des neurones. Au cours des dernières années, la thérapie cellulaire est apparue comme un espoir majeur dans le traitement de la MD, notamment grâce aux recherches sur les cellules souches qui visent à restaurer la perte des neurones dopaminergiques en les remplaçant par des cellules capables d’adopter ce phénotype dans le but de compenser leur dégénérescence sous-jacente et de prolonger l’espérance de vie des patients. Au sein de notre laboratoire, nous étudions comment les neurones dopaminergiques se forment et de quelle manière ils peuvent êtres efficacement utilisés dans le cadre d’une thérapie cellulaire de la MP. Pour cela, nous tirons avantage de nos récents résultats de recherche concernant la protéine Glypican4 (Gpc4), une protéine membranaire impliquée dans le contrôle de la croissance et des divisions cellulaires, grâce à sa capacité à orienter in vitro le destin des cellules souches embryonnaires (ES) de souris. Ainsi, nos travaux ont montré que la perte de fonction de Gpc4 dans les cellules ES permet de promouvoir leur différenciation cellulaire. Les cellules souches ainsi «orientées» ont ensuite été implantées dans le cerveau de rats parkinsoniens. Dans cet environnement propice, ces cellules souches se sont différenciées de manière très efficace en neurones dopaminergiques, et nous avons observé in vivo un effet bénéfique sur les capacités motrices des rats parkinsoniens. De plus, de façon surprenante, la perte de fonction de Gpc4 a permis d’empêcher un des effets secondaires indésirables majeurs de la transplantation cellulaire, c’est-à-dire, la formation de tumeurs. Les avancées récentes concernant la reprogrammation des cellules somatiques en cellules souches pluripotentes inductibles (iPSCs) promet de révolutionner la médicine régénérative, de par leurs propriétés similaires à celles des cellules ES et parce qu’elles constituent une alternative potentielle aux problèmes de rejets de greffe et d’éthiques liés à l’utilisation d’embryons humains et qui arrêtent actuellement leur application chez l’homme. Notre objectif est de démontrer que la modulation de la protéine Gpc4, dans les iPSCs humaines, permet de générer des neurones cliniquement pertinents pour le traitement de la MD.

Publications associées au projet :

Effet d’une thérapie en réalité virtuelle sur la peur de tomber dans la maladie de Parkinson

29 500 € – David GRABLI

Centre émotion, CNRS – IHU-A-ICM, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris

Les troubles de la marche et de l’équilibre constituent un facteur majeur de handicap et d’altération de la qualité de vie dans la maladie de Parkinson. Ils sont à l’origine de modifications comportementales avec en particulier l’apparition d’une peur de tomber qui contribue à restreindre la locomotion et l’autonomie dans la vie quotidienne. Hormis la rééducation, il n’existe aucun traitement médicamenteux efficace sur les perturbations de la marche de la maladie de Parkinson lorsqu’ils sont résistants aux agents dopaminergiques. De manière à élargir l’arsenal thérapeutique dans ce contexte et à cibler spécifiquement la peur de tomber, nous proposons de tester l’efficacité d’une thérapie au cours de laquelle les sujets seront soumis à des déplacements simulés, en parfaite sécurité dans un environnement virtuel. La thérapie sera complétée par des jeux informatiques en réalité enrichie permettant d’exercer les capacités de coordination motrice. De manière à écarter la possibilité d’un effet non spécifique, la remédiation en réalité virtuelle sera comparée à une prise en charge non spécifique (psychothérapie de soutien). Des évaluations quantifiées de la peur de tomber, des signes parkinsoniens et des performances de marche seront réalisées avant le début de la thérapie, à la fin des séances et un mois plus tard. Selon notre hypothèse, la remédiation en réalité devrait améliorer de manière durable la peur de tomber et ainsi faciliter la marche. Cette thérapie pourrait constituer une approche pertinente pour la prise en charge des troubles de l’équilibre et de la marche de la maladie de Parkinson.

Publications associées au projet :

Caractérisation d’une nouvelle voie régulant l’expression de l’ α-synucléine

30 000 € – Irène LASSOT

Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (UMR5535), CNRS, Montpellier

La recherche scientifique a montré qu’une des causes de la maladie de Parkinson est l’accumulation d’une protéine, l’α-synucléine, dans un certain type de neurones. Lorsque ces neurones produisent cette protéine en quantités trop élevées, ils meurent et leur perte entraîne un dysfonctionnement du cerveau qui est responsable des symptômes observés lors de la maladie. Cependant, les raisons de cette production excessive d’α-synucléine sont encore mal connues. Nous avons identifié trois protéines, ZSCAN21, TRIM17 et TRIM41 qui, en interagissant les unes avec les autres, pourraient jouer un rôle important dans la régulation de la production d’α-synucléine. Nos premiers résultats nous laissent penser que TRIM17 empêcherait TRIM41 d’entraîner la destruction de ZSCAN21 qui est connu pour augmenter la production d’α-synucléine. Par ailleurs, nous avons trouvé des formes mutées de ces protéines chez les patients atteints de formes héréditaires de la maladie de Parkinson. Nous voudrions comprendre exactement comment ces protéines agissent, et déterminer si elles jouent vraiment un rôle dans la production pathologique d’α-synucléine, ce qui n’a encore jamais été étudié. En outre, nous voulons étudier les conséquences des mutations identifiées chez les patients sur la fonction de ces protéines et déterminer si ces modifications sont responsables de la maladie. Pour cela, nous utiliserons des cellules et des neurones en culture dans des boîtes, et des échantillons de patients atteints de la maladie de Parkinson. Si nos résultats confirment que les modifications de ZSCAN21, de TRIM17 et de TRIM41 jouent effectivement un rôle important dans la maladie de Parkinson, notre étude pourrait servir de base à l’élaboration de nouveaux médicaments. L’objectif de ces traitements serait alors d’agir sur ces protéines, pour maintenir la production d’α-synucléine à son niveau normal, afin d’empêcher la mort des neurones responsable de la maladie.

Publications associées au projet :

Tractographie translationnelle du faisceau nigro-strié chez un modèle murin de la maladie de Parkinson par biomarqueurs IRM et validation histologique

30 000 € – Stéphane LEHERICY

ICM, Centre de NeuroImagerie de Recherche (CENIR), Paris

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative majeure chez les personnes âgées affectant 150 000 patients en France. Elle est caractérisée par une dégénérescence massive des neurones dopaminergiques dans un noyau du système nerveux qui participe au contrôle de la motricité, la « substance noire », et plus particulièrement dans la partie appelée « pars compacta », dont les neurones se projettent vers le striatum. Cette dégénérescence aboutit au diagnostic clinique lorsque déjà 50% de ces neurones sont détruits. Le développement de biomarqueurs non-invasifs par imagerie pourrait jouer un rôle important dans la maladie de Parkinson pour l’évaluation des lésions, le suivi de la progression et l’évaluation de nouvelles thérapeutiques. Dans ce contexte, les modèles animaux ont un rôle critique pour le développement de ces biomarqueurs. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) offre de multiples possibilités pour l’étude des altérations pathologiques du cerveau. Notamment, l’IRM de diffusion permet quantifier les anomalies structurelles des fibres nerveuses et l’IRM fonctionnelle (IRMf) de repos permet d’étudier les réseaux de connectivité fonctionnelle du cerveau au repos. Notre but principal est d’évaluer la dégénérescence neuronale dans le faisceau nigro-strié chez un modèle de rat communément utilisé de la maladie de Parkinson avec des biomarqueurs d’IRM que nous validerons histologiquement. Cette dégénérescence sera évaluée au cours du temps afin de suivre l’évolution des lésions et les résultats obtenus par les méthodes d’IRM seront corrélés aux résultats obtenus par histologie afin de déterminer les corrélats neuronaux des biomarqueurs d’imagerie. Nous espérons ainsi valider ces marqueurs chez notre modèle murin dans le but de les utiliser chez les patients Parkinsoniens dans un futur proche.

Publications associées au projet :

Assessing the disease contribution of brain infiltrating monocytes and perivascular macrophages in mouse models of Parkinson’s disease

30 000 € – Christian LOBSIGER

CRICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Inserm, Paris

La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurologique qui se manifeste par des symptômes moteurs qui résultent d’une perte des neurones dopaminergiques. En marge de cette mort neuronale, une réaction inflammatoire cérébrale potentiellement toxique pour les neurones se développe au cours de la MP. Notre objectif est de comprendre la façon dont cette réaction inflammatoire se met en place afin de la mieux moduler. Au cours d’études antérieures, nous avons observé qu’une population particulière de globules blancs sanguines, les lymphocytes T, était présente en grand nombre dans le cerveau autopsié des patients parkinsoniens. Par ailleurs, nous avons montré que ces cellules, qui sont normalement exclues du cerveau, contribuent à l’inflammation cérébrale et à la dégénérescence neuronale. Ces résultats pionniers soulignent l’importance des interactions entre le cerveau malade et le système immunitaire au cours de la MP. L’objectif de notre programme de recherche est d’étendre cette observation à d’autres populations de globules blancs circulants et en particulier les monocytes afin d’évaluer l’étendue des communications neuro-immunitaires ainsi que leur contribution dans la MP. Nous espérons que les résultats obtenus permettront de mieux comprendre la mise en place et la régulation de l’inflammation cérébrale dans la MP ce qui est une condition préalable au développement de stratégies thérapeutiques ciblées et efficaces.

Publications associées au projet :

Contribution du cervelet aux anomalies fonctionnelles dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Daniela POPA

CRICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Institut de Biologie de l’Ecole Normale Supérieure, Section Neuroscience, Paris

La maladie de Parkinson est causée par une neurodégénérescence dopaminergique dans les ganglions de la base, l’une des deux grandes structures sous-corticales qui contrôlent le cortex moteur. L’autre grande structure est le cervelet qui est connu pour son rôle dans l’ajustement des réflexes et le contrôle précis de séquences motrices. Un nombre croissant d’études montre son implication dans certains troubles moteurs de la maladie de Parkinson. L’objectif de notre projet est de mieux comprendre le rôle du cervelet dans la maladie de Parkinson. Nos résultats préliminaires montrent une inversion de l’action normale du cervelet sur le cortex cérébral dans un modèle animal de la maladie. Ce changement pourrait constituer un mécanisme compensatoire naturel des symptômes moteurs, comme les problèmes d’initiation de la marche et de démarche, ou au contraire une cause d’aggravation des symptômes. Afin d’analyser la contribution du cervelet à la pathophysiologie de la maladie de Parkinson nous utiliserons un modèle animal de la maladie et combinerons des enregistrements électrophysiologiques avec des mesures comportementales pour examiner l’impact de manipulations de l’activité dans le cervelet. Nous tirerons parti de techniques innovantes de stimulation neuronales et de mesure du mouvement déjà mise en place ou en cours de validation au sein du laboratoire. Ce travail devrait permettre d’évaluer le potentiel du cervelet comme cible thérapeutique dans la maladie.

Publications associées au projet :

Grand Appel d’Offres (GAO) 2013

Longitudinal follow-up of basal ganglion iron amount by MRI : a biomarker of Parkinson’s disease progression

200 000 € – David DURIF

Clermond Ferrand

Depuis sa première realisation par le groupe de Grenoble, la stimulation cérébrale profonde (SCP) est devenue une stratégie pivot dans le traitement de la maladie de Parkinson (MP). Bien qu’un consensus global sur les critères d’esxclusions (e.g. démence, chute, troubles psychiatriques) existe, les critères d’inclusions demeurent larges et les indications dépendent largement de l’expérience des neurologues dans les différents centres. Il est donc possible qu’un patient initialement exclu puisse tout de meme bénéficier du traitment. Inversement certains patient’s présenteraient un rapport risque/benefice défavorable à long terme suite à une mauvaise sélection.
En se basant sur une étude prospective à grande echelle, multicentrique et nationale, le projet se propose de determiner les facteurs pré-operatoires qui permettraientt de prédire le prognostic (en terme de qualité de la vie) de la SCP à 1, 3 et 5 ans. Les facteurs ainsi identifies, combinés aux résultats obtenus à partir d’études cliniques randomisées, pourraient permettre d’affiner les critères de sélection et ainsi améliorer le rapport risqué/benefice. L’inclusion de nouveaux paramètres (paramètres cliniques, neurospychologiques, imagerie cérébrale, biomarqueur tels que les variants génétiques de systèmes dopaminergiques et glutamatergiques) pourraient renforcer l’arbre de decision. Bien que l’expérience clinique demeure fondamentale, l’établissement d’indications personalisées apporterait une sécurité supplémentaire aux patients et aux neurologues. Ce projet permettrra donc une harmonisation et un controle de la qualité du traitement SCP au niveau national.
Le projet permettra également d’établir une ample base de données comme support de toutes analyses ultérieures non seulement pour le traitement par stimulation du noyau subthalamique mais aussi pour d’autres traitements (stimulation du pallidus, pompe apomorphine, duodopa) ou des projets de physiopathologie. La France a une position unique pour ce genre de projet au vue (i) de sa longue exprérience de la SCP, (ii) du grand nombres de centres spécialisés au niveau national, (iii) la logistique et la communication développées grace aux réseaux francais STIM et NS-Park CIC et (iv) gl’existence d’outils d’informations (e-CRF B@BEL à Rennes, le centre IRM à CATI, l’atlas IRM 3D à l’ APHP and le BRCs à Paris et Lille).
Ce projet sera donc bénéfique pour les patients et les cliniciens et facilitera la prise de decisions. Les résultats nous permettrons de quantifié une amelioration de la qualité de la vie à long terme et permettra une harmonisations des évaluations au niveau national. L’objectif global du projet est donc la mise en place d’une approche personnalisée du traitement particulièrement importante lors de la SCP, une option thérapeutique pour laquelle une selection rigoureuse est fondamentale à l’obtention d’un benefice thérapeutique permettant de réduire le poids de la maladie.

Publications associées au projet :

LIENS EXTERNES
Endocannabinoids mediate bidirectional striatal spike-timing dependent plasticity (2015)
Endocannabinoid dynamics gate spike-timing dependent depression and potentiation. (2016)
Multi-facetted impulsivity following nigral degeneration and dopamine replacement therapy (2016)
Specific needs of dopamine neurons for stimulation in order to survive : implication for Parkinson’s disease (2013)
The sleep lodulation peptide Orexin B protects midbrain dopmaine neurons from degeneration, alone or in cooperation with nicoltine (2015)
• Role of pedunculopontine cholinergic neurons in the vulnerability of nigral dopaminergic neurons in Parkinson’s disease (2016)

2012

Bourses 2012

Altération des plasticités synaptiques dépendantes des endocannabinoides dans un modèle de la maladie de Parkinson

23 372 € – Yihui CUI

Bourse 4ème année doctorat – 9 mois
Collège de France, Inserm U1050, Paris

Les ganglions de la base sont impliqués dans la planification et l’apprentissage de comportements dirigés vers un but. Ces fonctions sont sous-tendues principalement par des changements d’efficacité synaptique. Ces mécanismes sont fortement altérés lors de la maladie de Parkinson conduisant à des déficits moteurs mais aussi cognitifs. On s’intéressera ici à une nouvelle forme de plasticité que nous venons de mettre en évidence: une potentialisation à long-terme (LTP) dépendante des endocannabinoides et induite par un très faible nombre de stimuli. Il s’agirait du substrat cellulaire de l’encodage de l’apprentissage dit rapide («fast learning» ou «fast mapping»). Nos résultats préliminaires montrent que le blocage des récepteurs dopaminergiques empêche l’induction de cette plasticité. Nous étudierons si dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson cette LTP peut être induite et si des agonistes dopaminergiques ou cannabinoïdes sont capables de rétablir l’induction de cette LTP dépendante des endocannabinoïdes. Les résultats de ce projet pourraient permettre l’identification d’une nouvelle cible thérapeutique visant à minimiser les troubles cognitifs.

Publications associées au projet :

• Endocannabinoids mediate bidirectional striatal spike-timing dependent plasticity (2015)
• Endocannabinoid dynamics gate spike-timing dependent depression and potentiation. (2016)

Régulation of dopaminergic neuron génération in the mouse forebrain

23 133 € – Philippe FOLLERT

Bourse 4ème année doctorat – 7 mois
IBDML, UMR6216-CNRS, Marseille
La neurogenèse adulte du bulbe olfactif est un système particulièrement pertinent pour l’étude des cellules souches neurales et soulève des possibilités nouvelles pour la thérapie cellulaire notamment dans le contexte de la maladie de Parkinson. Cette maladie est caractérisée par la perte de neurones dopaminergiques. La capacité du cerveau de générer de nouveaux neurones ouvre la perspective de pouvoir diriger le devenir de ces neurones en particulier vers un phénotype dopaminergique en vue d’un traitement de la maladie de Parkinson. Mon projet consiste à analyser les mécanismes génétiques qui contrôlent la détermination des neurones dopaminergiques en testant la fonction de certains gènes directement in vivo dans le cerveaux de souris par une approche fonctionnelle unique développée dans le laboratoire. En parallèle et en collaboration avec d’autres membres de l’équipe, j’étudie la régulation de gènes impliqués dans la génération des neurones dopaminergiques par des microARNs qui sont de petits ARNs régulateurs. Dans ce contexte, mes travaux actuels se concentrent sur le gène Gli3 qui code pour un facteur de transcription et son rôle dans la génération des neurones dopaminergiques du bulbe olfactif.
Ces travaux permettront d’accroitre les connaissances sur la régulation moléculaire de la neurogenèse adulte et par conséquence l’utilisation des cellules souches de ce système en thérapie cellulaire.
Publications associées au projet :

Rôle du noyau subthalamique dans la prise de décision : vers une meilleure anticipation des effets de la stimulation à haute fréquence du NST chez le patient parkinsonien

23 269 € – Julie MEFFRE

Bourse 4ème année doctorat – 6 mois
Institut Neuroscience la Timone, UMR7289 CNRS, Marseille
La maladie de Parkinson étant liée à une insuffisance en dopamine dans le cerveau, les traitements médicamenteux ont pour visée un renforcement ou remplacement de cette dopamine déficiente. Cependant, après quelques années de traitement, une diminution des effets antiparkinsoniens apparaît, pouvant être accompagné d’effets secondaires. Depuis la fin des années 90, une nouvelle approche thérapeutique a été développée. Basée sur la stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST), cette technique induit une amélioration spectaculaire de l’état moteur des patients. Néanmoins, la SHF du NST peut avoir des conséquences sur la prise de décision chez le patient parkinsonien stimulé. Des effets secondaires cognitifs ont en effet été observés, certains patients montrant des réactions impulsives face à une décision conflictuelle. Notre projet a donc pour objectif d’améliorer la compréhension du rôle du NST dans les processus décisionnels et des conséquences de la SHF sur la prise de décision. Nous enregistrerons l’activité des neurones du NST de rats réalisant une tâche comportementale permettant de mesurer la prise de décision. La même étude chez un modèle de rats parkinsoniens, nous permettant également d’évaluer l’influence du système dopaminergique (déficient dans le modèle de rats parkinsoniens). D’autre part, nous testerons en parallèle l’effet de la SHF du NST sur la même tâche comportementale chez des rats intacts et des rats parkinsoniens.

Publications associées au projet :

Interaction of α-synuclein with neuronal plasma membranes – Role of their physical properties in Parkinson’s Disease

22 810 € – Francois QUEMENEUR

Bourse 4ème année doctorat – 5.5 mois
Centre de recherche de l’Institut Marie Curie, Paris
Comprendre le développement de la maladie de Parkinson et sa propagation dans le système nerveux central est une étape nécessaire pour proposer de nouvelles approches thérapeutiques afin de ralentir ou d’arrêter la dégénérescence. Il a été montré que l’α-synucléine (une protéine présente dans tous les neurones sains) est une protéine clé de la maladie de Parkinson. L’α-synucléine forme des agrégats qui en s’accumulant induisent un disfonctionnement des neurones et éventuellement leur mort. Une hypothèse récente propose que la maladie de Parkinson puisse se propager grâce à la libération de ces agrégats dans le système nerveux central qui infecteraient des neurones sains. Les mécanismes de ce type de propagation de type « prion » restent cependant incompris à ce jour.
Notre étude propose tout d’abord d’étudier comment les agrégats d’α-synucléine sont formés puis d’expliquer comment les propriétés physiques et chimiques de la membrane plasmique des neurones contrôlent l’entrée de ces agrégats dans les cellules saines. Nous allons étudier l’interaction de cette protéine avec des « blebs » de neurones. Ces objets sont des vésicules de quelques micromètres de diamètre formées de la membrane plasmique des neurones qui ne contiennent ni les compartiments internes de la cellule ni cytosquelette. Ce sont des objets simples qui ont la même composition de membrane plasmique que les neurones, mais pour lesquels il est facile de contrôler les paramètres physiques tels que la forme, à l’inverse des neurones vivants.
Nous étudierons comment la courbure de la membrane influence l’adsorption de l’α-synucléine et son agrégation et étudierons l’internalisation dans les blebs. Enfin nous comparerons nos résultats avec ceux obtenus par nos collaborateurs biologistes sur des neurones vivants pour proposer un mécanisme expliquant la propagation de l’infection. Nous espérons que cette étude suggèrera des pistes pour de nouvelles approches thérapeutiques permettant de ralentir voire d’arrêter la dégénérescence neuronale à des stades précoces de la maladie de Parkinson.

Publications associées au projet :

Exploration de l’effet de la déficience en Parkine sur les voies de dégradation dépendantes de l’autophagieet du protéasome chez les souris hA30Pa-syn

22 575 € – Amandine ROUX

Bourse 4ème année doctorat – 9 mois
Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Paris 6
La Maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par l’accumulation anormale de la protéine -synucléine au sein d’inclusions nommées corps de Lewy (CL). Dans une forme familiale de la MP, la fonction d’une autre protéine, appelée Parkine et impliquée dans les voies de dégradation de constituants cellulaires, est perdue.
De nombreux modèles d’étude ont été générés chez la souris dans le but de mieux comprendre les processus pathologiques en jeu dans la Maladie de Parkinson. Le modèle de souris hA30Pα-syn développe une maladie neurodégénérative liée à l’âge, et présente dépôts protéiques contenant l’-synucleine similaire au corps de Lewy. Ce modèle est utilisé pour évaluer l’importance de la Parkine, une protéine impliquée dans les voies de dégradation de constituants cellulaires responsable d’une forme familiale de la MP, dans la dégradation de l’-synucleine
Des travaux préliminaires du laboratoire réalisés ont montré que la déficience en Parkine retarde l’apparition de la maladie dans le modèle hA30Pα-syn, suggérant un effet bénéfique de cette déficience. En étudiant la composition et la structure des dépôts protéiques chez la souris hA30Pα-syn, mes premiers résultats montrent qu’au stade terminal de la maladie les caractéristiques des dépôts sont similaires en présence et en absence de Parkine.
Afin de comprendre comment la déficience en Parkine retarde la manifestation de la maladie chez la souris hA30Pα-syn, notre projet étudiera l’état d’activation des voies de dégradation de protéines cellulaires, dans l’hypothèse qu’elles pourraient être stimulées pour compenser l’absence de Parkine. J’ai déjà généré les groupes de souris nécessaires à cette étude, et les ai suivis tout au long du développement de leur maladie. Ces animaux sont maintenant disponibles à l’étude des voies de dégradation. L’aboutissement de ce projet permettra de mieux comprendre la relation entre deux protéines clés dans la physiopathologie de la MP qui sont soupçonnées agir ensemble dans le processus pathologique conduisant à la mort des neurones.

Publications associées au projet :

Subventions 2012

Etude des bases cérébrales des hallucinations visuelles dans la maladie de
Parkinson : approches « état » et « trait »

30 000 € – Kathy DUJARDIN

CHRU Lille, Lille

Les hallucinations visuelles (HV) sont une des manifestations psychiatriques de la maladie de Parkinson (MP). Leur impact est considérable puisqu’elles représentent la première cause d’institutionnalisation des patients parkinsoniens. Les mécanismes sous-jacents restent largement méconnus. Ce projet vise à identifier en IRM fonctionnelle (IRMf) (1) les réseaux neuronaux impliqués dans l’émergence des HV dans la MP, en utilisant une procédure innovante de capture de symptômes, (2) les réseaux neuronaux impliqués dans l’accès à la conscience de l’information visuelle chez les patients parkinsoniens avec HV. Quatre-vingt sujets participeront à l’étude (20 patients MP sans HV, 20 avec HV modérées, 20 avec HV sévères, 20 témoins sains appariés). Une IRMf sera réalisée au repos et lors de la réalisation d’une tâche de détection d’un stimulus visuel.
L’IRMf réalisée au repos chez les patients avec HV sévères fournira des données uniques sur les réseaux cérébraux activés et désactivés au moment de l’épisode hallucinatoire. Celle réalisée lors de la tâche de détection d’un stimulus visuel permettra de déterminer si la MP entraine une modification d’accès à la conscience de l’information visuelle par modification des seuils de perception et si la susceptibilité aux HV amplifie ce phénomène.
Publications associées au projet :

Troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson : modélisation, identification de facteurs prédictifs et des mécanismes Physiopathologiques

26 954 € – Pierre Olivier FERNAGUT

Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR5293, Bordeaux

Les patients atteints de la maladie de Parkinson souffrent de nombreux symptômes dits «non-moteurs», qui sont autant invalidant que les troubles du mouvement. Parmi ces symptômes, les troubles du contrôle des impulsions induits par les traitements dopaminergiques ont des effets dévastateurs sur la vie des patients en «modifiant» leur personnalité. Ils affectent jusqu’à 15% des patients et sont caractérisés par des comportements compulsifs tels que jeux d’argents, achats excessifs et irraisonnés, développements de manies, collectionnite, hypersexualité, obsessions, etc… Si l’arrêt du traitement résout en général le problème, les symptômes moteurs ne sont alors plus améliorés.
Aucun traitement de ces symptômes non-moteurs n’est disponible à ce jour. Ce projet a pour but d’identifier les causes des troubles du contrôle des impulsions induits par les traitements dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson. L’effet des différents traitements dopaminergiques sur le contrôle des impulsions sera déterminé dans un modèle expérimental de maladie de Parkinson chez le rat afin de pouvoir par la suite déterminer les mécanismes neurobiologiques impliqués. Ces travaux permettront de mieux comprendre l’origine de ces effets secondaires non moteurs pour ensuite développer des stratégies thérapeutiques capables de prévenir leurs manifestations.

Publications associées au projet :
• Multi-facetted impulsivity following nigral degeneration and dopamine replacement therapy (2016)

Greffe intranigrale versus intrastriatale de neurones dopaminergique issues de cellules souches dans un modèle animal de la maladie de Parkinson : Comparaison neuroanatomique et fonctionnelle

30 000 € – Afsaneh GAILLARD

LNEC, INSERM U1084, Poitiers.

Les traitements pharmacologiques à long terme dans la maladie de Parkinson aboutissent à une baisse progressive de leur efficacité et à des effets secondaires indésirables. D’autres approches ont ainsi été développées dont les transplantations de cellules embryonnaires dans le striatum, structure cible des neurones à dopamine qui dégénèrent au sein de la substance noire compacte. À ce jour, plus de 400 patients dans le monde ont déjà bénéficié de cette procédure. Néanmoins, le traitement par greffes de cellules embryonnaires dans la maladie de Parkinson soulève plusieurs problèmes. Des études supplémentaires sont donc nécessaire afin d’améliorer la procédure de transplantation et permettre son développement à plus large échelle.
Nous avons montré, dans un modèle animal de la maladie de Parkinson, qu’il est possible de transplanter directement dans la structure lésée, la substance noire, et que les neurones transplantés atteignent leur cible striatale, rétablissent partiellement les niveaux de dopamine manquants, et corrigent les déficits moteurs observés après la lésion. L’intégration du greffon dans son site naturel, et non dans la structure cible offre de nombreux avantages dont le rétablissement de la physiologie du système et la réparation du circuit nerveux endommagé.
Notre projet vise à évaluer la fonctionnalité des neurones greffés par des tests comportementaux et par des techniques de neuro-anatomie fonctionnelle. Sur le plan de la santé publique, notre projet ouvre la possibilité de réparation de structures lésées et le rétablissement d’une connectivité plus proche de la normale du cerveau adulte. A plus long terme, nos résultats pourraient ouvrir la voie vers des axes de recherche dans un modèle primate de la maladie de Parkinson avant d’envisager une éventuelle application chez l’homme.

Publications associées au projet :

Inclinaisons posturales latérales de la maladie de Parkinson : Rôle des ganglions de la base

27 900 € – Paul KRACK

Unité Troubles du Mouvement, CHU Grenoble,

Les troubles de la posture font partie des symptômes les plus invalidants de la Maladie de Parkinson (MP) mais leur prise en charge reste limitée, en particulier parce que leurs causes restent mal connues. En effet, très peu d’études s’y sont intéressées, notamment dans le cas des inclinaisons latérales du tronc, également nommées «syndrome de Pise». La posture est régulée par trois systèmes sensoriels (visuel, proprioceptif et vestibulaire) dont les informations sont intégrées à différents niveaux du système nerveux (tronc cérébral, ganglions de la base, thalamus, cortex). Des données chez le modèle animal et des observations montrant que le tronc penche généralement du côté le moins atteint de la maladie, et suggèrent qu’une asymétrie du fonctionnement des ganglions de la base pourrait contribuer à la genèse du syndrome de Pise.
La stimulation cérébrale profonde (SCP) des noyaux subthalamiques (qui appartiennent aux ganglions de la base) est un traitement de référence dans la MP. Chaque noyau contrôle essentiellement le tonus et la motricité de la moitié controlatérale du corps. En modulant, grâce à la stimulation, l’activité de ces noyaux dans la partie droite ou gauche du cerveau, il est possible d’augmenter ou de diminuer artificiellement l’asymétrie entre les deux noyaux. Cette étude se propose donc de tester l’hypothèse du rôle des ganglions de la base dans les asymétries posturales en manipulant l’activité des noyaux subthalamiques grâce à la SCP.
Nous comparerons l’incidence de la modulation de la stimulation des noyaux subthalamiques (stimulation droite, gauche, ou symétrique) sur la déviation posturale, la perception de la verticale et la perception de l’axe longitudinal du corps.

Publications associées au projet :
• The pathogenesis of Pisa syndrome in Parkinson’s disease (2014)

Diffusion de la maladie de Parkinson : description et étude physiopathologique de l’atteinte du système nerveux autonome

30 000 € – Laurene LECLAIR

CIC 04, CHU Nantes,

Le retentissement au quotidien de la maladie de Parkinson est lié aux difficultés de motricité bien connues mais également à d’autres symptômes dits « non moteurs », moins connus et moins visibles, tels que des chutes de tension artérielle au lever, une constipation importante, des difficultés de sommeil, des hallucinations ou encore des problèmes de raisonnement ou de mémoire. Afin de prendre en charge ces symptômes et de limiter leur impact sur la qualité de vie des personnes atteintes, il faut comprendre leurs mécanismes. De plus, l’étude de l’association de ces symptômes entre eux pourrait permettre de prédire l’évolution de la maladie de Parkinson. Les symptômes non moteurs pouvant précéder les signes permettant le diagnostic de la maladie de Parkinson, nous pourrions à terme évaluer le risque de développer une maladie de Parkinson devant une constipation, des comportements anormaux au cours du sommeil ou des problèmes de sudation.

Publications associées au projet :

Impact de la neurotransmission excitatrice cholinergique sur la survie des neurones dopaminergiques de la substantia nigra dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Patrick Michel

CRICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

La nicotine, l’un des alcaloïdes majeurs de la plante de tabac, exerce un effet protecteur vis à vis des neurones du tronc cérébral qui sont vulnérables dans la maladie de Parkinson. Ces neurones produisent la dopamine, un neurotransmetteur qui joue un rôle clé dans le contrôle moteur volontaire qui est défaillant chez les malades. De tels effets protecteurs s’observent dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson et aussi vraisemblablement chez l’homme puisque les fumeurs de tabac de cigarette présentent un risque fortement réduit de développer cette pathologie. Dans ce projet, nous nous proposons d’explorer plus en avant les mécanismes expliquant les effets protecteurs de la NIC, en utilisant des modèles cellulaires et animaux qui reproduisent fidèlement la perte neuronale dopaminergique. D’autre part, nous souhaitons tester l’hypothèse selon laquelle la nicotine compense chez le fumeur, l’action d’une molécule chimique endogène l’acétylcholine qui fait aussi défaut dans le tronc cérébral des sujets parkinsoniens, probablement parce que les neurones qui la produisent sont, tout comme les neurones qui fabriquent la dopamine, sensibles au processus dégénératif.

Publications associées au projet :
• Specific needs of dopamine neurons for stimulation in order to survive : implication for Parkinson’s disease (2013)
The sleep lodulation peptide Orexin B protects midbrain dopmaine neurons from degeneration, alone or in cooperation with nicoltine (2015)
• Role of pedunculopontine cholinergic neurons in the vulnerability of nigral dopaminergic neurons in Parkinson’s disease (2016)

Impact of LEXIcality modulation on motor-language interface in PARKinson’s Disease (LEXIPARK)

19 960 € – Serge PINTO

Laboratoire Parole et Langage (LPL), UMR 7309, CNRS, Aix-Marseille Université, Aix en Provence

Les troubles de la parole, aussi appelés «dysarthrie» et les troubles de l’écriture, la «micrographie», font souvent partie des symptômes de la maladie de Parkinson (MP). Ils représentent un facteur majeur de handicap aggravant la communication compromettant au quotidien la vie relationnelle, sociale, professionnelle et familiale du patient. Les troubles de la parole et de l’écriture sont traditionnellement étudiés sous leurs abords moteurs ; notre étude cherche à mettre en évidence l’existence d’éventuelles altérations linguistiques, non-motrices, impactant les productions orale et écrite. Nous proposons trois expérimentations à réaliser chez 36 patients parkinsoniens (avec et sans traitement dopaminergique) et 72 sujets contrôles (36 sujets appariés en âge avec les patients, 36 sujets plus jeunes). Nous faisons l’hypothèse d’observer chez les patients des déficits de performance dans les tâches de parole et d’écriture. Nous cherchons à démontrer un déficit langagier perturbant, en amont de leurs réalisations, la parole et l’écriture. Les troubles de la communication sont relativement peu explorés de cette manière dans la MP, et de ce fait, les résultats de ce projet sont importants, tant d’un point de vue de la recherche fondamentale que d’un point de vue clinique.
Publications associées au projet :

• The Dysarthria impact profile : a preliminary French experience with Parkinson’s disease (2013)
• From microphagia to Parkinson’s disease dysgraphia (2014)

Régulation des réponses immunitaires dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Sheela VYAS

Université Pierre et Marie Curie, INSERM U 1130, CNRS UMR 8246, UPMC UM 119, Paris

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la dégénérescence des neurones dans une région cérébrale appelée substance noire conduisant à une baisse de la production de dopamine. Les traitements actuels ne font que pallier le manque en dopamine, ce qui devient souvent problématique à long terme. Le défi posé est de comprendre les mécanismes à l’origine de la perte des neurones dopaminergiques pour développer de nouvelles approches thérapeutiques visant à ralentir la progression de la maladie. Dans cette optique, une des questions clés est de savoir si les neurones dopaminergiques dégénèrent d’une manière autonome ou si leur mort est provoquée par des signaux externes. De nombreuses données obtenues au cours des dernières années montrent que le système immunitaire pourrait être impliqué dans la mort des neurones dopaminergiques. Les cellules microgliales (les macrophages du cerveau) et astrogliales (impliquées dans le soutien structurel et fonctionnel des neurones) une fois activés déclenchent la réponse immunitaire innée et par la réaction inflammatoire sont des acteurs importants dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Nous cherchons à comprendre comment les réponses immunitaires dans ces cellules sont régulées, afin de pouvoir agir sur les mécanismes responsables de la perte des neurones dopaminergiques. Nos travaux récents ont porté sur les relations entre les cellules microgliales et des hormones libérées en cas de stress, les glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes ont des actions multiples et, en particulier, ils possèdent des activités anti-inflammatoires en régulant les réponses immunitaires et agissent sur des récepteurs spécifiques (GR) localisés dans diverses régions de l’organisme incluant le cerveau. Nos résultats ont montré un rôle crucial de cette hormone et son récepteur dans la MP et suggèrent que le dysfonctionnement du GR provoquerait une augmentation de la réponse inflammatoire et contribuerait ainsi à la perte des neurones dopaminergiques dans la MP. A la suite de ce travail, nos objectifs sont: a) Identifier les cibles du GR dans les cellules microgliales qui causeraient leur maintien dans un état d’activation chronique dans la MP ; b) Préciser les fonctions du GR dans les cellules gliales pendant la dégénérescence des neurones dopaminergiques ; c) Etudier les rôles du GR dans les astroglies en utilisant les souris invalidées de manière conditionnelle le gène du GR. Grâce à ce travail, nous espérons approfondir notre compréhension des processus inflammatoires chroniques impliqués dans l’évolution de la maladie de Parkinson.

Publications associées au projet :

Grand Appel d’Offres (GAO) 2011

Study of factors that are predictive of the treatment outcome (quality of life) for subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease (PREDI-STIM)

228 000 € – David DEVOS

CHU Lille, Lille

Depuis sa première realisation par le groupe de Grenoble, la stimulation cérébrale profonde (SCP) est devenue une stratégie pivot dans le traitement de la maladie de Parkinson (MP). Bien qu’un consensus global sur les critères d’esxclusions (e.g. démence, chute, troubles psychiatriques) existe, les critères d’inclusions demeurent larges et les indications dépendent largement de l’expérience des neurologues des différents centres. Il arrive donc qu’un patient initialement exclu puisse tout de meme bénéficier du traitement. Inversement certains patients présenteraient à long terme un rapport risque/benefice défavorable suite à une mauvaise sélection.
En se basant sur une étude prospective à grande echelle, multicentrique et nationale, le projet se propose de determiner les facteurs pré-operatoires qui permettraientt de prédire le prognostic (en terme de qualité de la vie) de la SCP à 1, 3 et 5 ans. Les facteurs ainsi identifiés, combinés aux résultats obtenus à partir d’études cliniques randomisées, pourraient permettre d’affiner les critères de sélection et ainsi améliorer le rapport risque/bénéfice. L’inclusion de nouveaux paramètres (paramètres cliniques, neurospychologiques, imagerie cérébrale, biomarqueur tels que les variants génétiques de systèmes dopaminergiques et glutamatergiques) permettraient de renforcer l’arbre de decision. Bien que l’expérience clinique demeure fondamentale, l’établissement d’indications personalisées apporterait une sécurité supplémentaire aux patients et aux neurologues. Ce projet permettrra donc une harmonisation et un controle de la qualité du traitement SCP au niveau national.
Le projet permettra également d’établir une ample base de données qui représenterait un support pour toutes analyses ultérieures non seulement pour le traitement par stimulation du noyau subthalamique mais aussi pour d’autres traitements (stimulation du pallidus, pompe apomorphine, duodopa) ou des projets de physiopathologie.
La France a une position unique pour ce genre de projet au vue (i) de sa longue exprérience de la SCP, (ii) du grand nombre de centres spécialisés au niveau national, (iii) de la logistique et la communication développées grace aux réseaux francais STIM et NS-Park CIC et (iv) de l’existence d’outils d’informations (e-CRF B@BEL à Rennes, le centre IRM à CATI, l’atlas IRM 3D à l’ APHP and le BRCs à Paris et Lille).
Ce projet sera donc bénéfique pour les patients et les cliniciens et facilitera la prise de decisions. Les résultats nous permettrons de quantifier une amelioration de la qualité de la vie à long terme et permettra une harmonisations des évaluations au niveau national. L’objectif global du projet est donc la mise en place d’une approche personnalisée du traitement particulièrement importante lors de la SCP, une option thérapeutique pour laquelle une selection rigoureuse est fondamentale à l’obtention d’un benefice thérapeutique permettant de réduire le poids de la maladie.

Publications associées au projet :
Endocannabinoids mediate bidirectional striatal spike-timing dependent plasticity (2015)
Endocannabinoid dynamics gate spike-timing dependent depression and potentiation. (2016)
Multi-facetted impulsivity following nigral degeneration and dopamine replacement therapy (2016)
Specific needs of dopamine neurons for stimulation in order to survive : implication for Parkinson’s disease (2013)
The sleep lodulation peptide Orexin B protects midbrain dopmaine neurons from degeneration, alone or in cooperation with nicoltine (2015)
Role of pedunculopontine cholinergic neurons in the vulnerability of nigral dopaminergic neurons in Parkinson’s disease (2016)
The Dysarthria impact profile : a preliminary French experience with Parkinson’s disease (2013)
From microphagia to Parkinson’s disease dysgraphia (2014)

2011

Bourses 2011

Caractéristiques des propriétés éléctrophysiologiques et du rôle dans le comportement moteur des neurones du Globus Pallidus exprimant la parvalbumine – Approche par optogénétique

21 170€ – Azzedine ABDI

Bourse 4ème année doctorat – 8 mois
Instituts des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, Bordeaux

La maladie de Parkinson a pour origine la dégénérescence d’une région spécifique du cerveau, la substance noire compacte, dont les neurones communiquent avec le reste du cerveau grâce à un neurotransmetteur, la dopamine. Les troubles du mouvement découlent ainsi du manque de dopamine dans le cerveau et s’accompagnent du dysfonctionnement d’un réseau neuronal, les ganglions de la base auquel appartient le globus pallidus (GP). Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, l’activité des neurones du GP est modifiée, ils deviennent hypoactifs L’origine des modifications dans le GP est inconnue ; pour avancer les connaissances, nous proposons de travailler sur un modèle simplifié in vitro chez la souris. Nous appliquerons une approche innovante, l’optogénétique. Cette technique permet de contrôler le niveau d’activité des neurones grâce à des flashs de lumière laser. Ceci nous permettra donc de contrôler l’activité des neurones du GP pour d’étudier leurs propriétés in vitro et en parallèle, de déterminer leur rôle dans les troubles moteurs de la maladie en réalisant des tests comportementaux in vivo. Les résultats obtenus pourraient déboucher sur le développement de stratégies thérapeutiques novatrices visant à corriger l’hypoactivité des neurones du GP et ainsi réduire les troubles du mouvement

Publications associées au projet :
• Prototypic and arkypallidal neurons in the dopamine-intact external globus pallidus (2015)
• Properties of neurons in External Globus Pallidus can support optimal action selection (2016)

Etude de l’impact de l’activité physique astrocytaire sur l’activité neuronale de la substance noire réticulée en condition physiologique et pathologique lors de la maladie de Parkinson

21 884 € – Elodie BARRAT

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm UMR 836, Grenoble

La maladie de Parkinson est une pathologie qui prend sa source dans les profondeurs du cerveau, au sein d’un circuit appelés ganglions de la base. Cette maladie résulte d’un manque de dopamine, substance neurochimique secrétée au sein des ganglions de la base. Le lien entre ces ganglions de la base et la volonté d’effectuer un mouvement se fait principalement par l’intermédiaire d’une structure appelée substance noire réticulée (SNr). C’est cette structure qui gère la pertinence ou non de l’information et sa transmission au cortex moteur. Une des conséquences du manque de dopamine est l’augmentation de l’activité de cette structure qui aboutit à un ralentissement du mouvement mais également qui laisse passer des informations non pertinentes. Durant de longues années, les scientifiques se sont intéressés aux neurones qui sont responsables de la transmission de l’influx nerveux et de la libération de divers agents neurochimiques. Cependant, à l’heure actuelle nous savons que d’autres cellules jouent des rôles importants dans le fonctionnement du cerveau : les cellules gliales. Les cellules gliales ont longtemps été considérées comme les cellules nourricières des neurones. Or, il s’avère qu’elles ont un rôle actif dans la transmission de l’information nerveuse en libérant des transmetteurs gliaux qui vont moduler l’information neuronale. Elles sont notamment très actives dans le maintien des équilibres entre des neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs. Cet équilibre est primordial au sein de la SNr. Dans ce projet, nous proposons d’étudier l’implication du partenaire glial dans la modulation de l’activité et de l’information neuronale transitant par la SNr. Notre hypothèse est que ces cellules gliales jouent un rôle majeur dans l’activité physiologique de la SNr mais également dans l’activité pathologique qui découle du manque de dopamine dans la maladie de Parkinson. Nous avons d’ores et déjà montré que ces cellules sont très actives au sein de la SNr mais nous ne connaissons pas encore l’impact de cette activité sur l’activité neuronale. Si nous déterminons plus précisément le rôle bénéfique et/ou délétère de ces cellules gliales, elles pourraient représenter de nouvelles cibles thérapeutiques avec pour objectif de renforcer l’efficacité des thérapeutiques actuelles, qu’elles soient pharmacologiques ou chirurgicales.

Publications associées au projet :
• Subthamamic Nucleus electrical stimulation modulates calcium activity of nigral astrocytes (2012)

Etude physiopathologique de la douleur dans la maladie de Parkinson et un autre syndrome parkinsonien : l’atrophie multi-systématisée

22 759 € – Estelle DELLAPINA

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
CHU Purpan, Inserm U825, Toulouse

La maladie de Parkinson est avant tout caractérisée par des symptômes moteurs. Mais les patients parkinsoniens souffrent également très fréquemment de sensations douloureuses et en particulier de douleurs dites neuropathiques, correspondant à des brûlures spontanées ou des fourmillements et qui pourraient être liées à une modification des mécanismes cérébraux qui permettent le traitement de l’information douloureuse. Les patients parkinsoniens présentent en effet un abaissement de leur seuil de douleur et une trop forte activité au niveau des régions cérébrales qui traitent l’information douloureuse. Dans la maladie de Parkinson, en plus de la dégénérescence caractéristique des neurones synthétisant la dopamine, à l’origine des symptômes moteurs, des atteintes d’autres systèmes de neurotransmission existent. C’est le cas du système noradrénergique dont on sait qu’il est impliqué dans la modulation de l’information douloureuse. Nous souhaitons tester dans cette étude une substance médicamenteuse, la duloxétine, qui agit par le biais de ce système noradrénergique, sur les seuils douloureux de patients Parkinsoniens pour déterminer si le système noradrénergique est impliqué dans l’apparition des douleurs neuropathiques chez ces patients. Les seuils douloureux seront déterminés de deux manières : par application de stimulations thermiques chaudes au niveau de la main d’une part et par application de stimulations électriques au niveau du membre inférieur et enregistrement de la réponse musculaire réflexe qui apparaît lors d’une stimulation douloureuse d’autre part. Les résultats de cette étude permettront de mieux caractériser les mécanismes qui sous-tendent l’apparition des douleurs chez ces patients et ainsi, à plus long terme de mettre en place des stratégies thérapeutiques plus adaptées.

Etude des réseaux neuronaux impliqués dans les troubles de la marche et le freezing dans la maladie de Parkinson

21 884 € – Audrey Maillet

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm UMR 836, Grenoble

Les troubles de la marche sont fréquents dans la maladie de Parkinson et dans la population âgée, constituant un problème majeur de santé publique. Les dysfonctionnements des systèmes neuronaux à l’origine de ces troubles sont mal connus. Des lésions corticales, notamment frontales, mais aussi des lésions du tronc cérébral ont été évoquées. Dans ce contexte, nous voulons mieux comprendre les circuits impliqués dans les troubles de la marche. Pour ce faire, nous étudions actuellement en TEP les modifications d’activité cérébrale de différentes régions cérébrales lors de tâches d’imagerie mentale de la marche chez un groupe de patients parkinsoniens sous traitement médicamenteux ou chirurgical (stimulation du noyau pédonculopontin (PPN)) et chez un groupe de sujets sains, pour comparaison. Les résultats obtenus à l’issue de l’étude devraient conduire à une amélioration de la prise en charge thérapeutique et chirurgicale des patients parkinsoniens, ainsi qu’à une meilleure connaissance des troubles de la marche dont souffre la population âgée.
Publications associées au projet :
• Imaging gait disorders in parkinsonism: a review (2012)

Rôle des neurones striatonigraux en situation normale et dans les pathologies impliquant les ganglions de la base : une approche transgénique

21 221 € – Delphine REVY

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Institut de Biologie du Développement de Marseille Luminy (IBDML), Marseille

Le striatum est une structure cérébrale qui a un rôle important dans le contrôle moteur et l’apprentissage mais aussi dans la motivation et l’addiction aux drogues. De par ces différents rôles, le striatum est donc impliqué dans plusieurs désordres moteurs tels que la Maladie de Parkinson, par exemple. L’objectif de mon travail de thèse est d’étudier le rôle d’une population particulière de neurones appartenant au striatum. En effet, plusieurs populations de neurones composent cette structure, mais il est suggéré que la modulation par la dopamine de cette population en particulier, serait impliquée dans l’apparition des effets secondaires moteurs observés chez les patients parkinsoniens suite à leur traitement chronique par la levodopa, mais aussi dans les effets addictifs de la cocaïne. Grâce à des souris transgéniques que nous avons fabriqué et qui nous permettent de détruire sélectivement cette population de neurones, nous souhaitons démontrer leur implication dans la maladie de Parkinson et dans l’addiction à la cocaïne afin d’ouvrir des pistes thérapeutiques potentielles dans le traitement de ces pathologies

Publications associées au projet :
• Cellular and Behavioral Outcomes of Dorsal Striatonigral Neuron Ablation: New Insights into Striatal Functions (2014)

Méthodes d’analyse pour caractériser les variants génétiques associés à la maladie de Parkinson

23 891 € – Mohamad SAAD

Bourse 4ème année doctorat – 12 mois
Inserm UMR 1013, Toulouse

Mon travail de thèse est l’évaluation de méthodes d’étude de la composante génétique de maladies complexes. Ces travaux sont principalement développés dans le cadre d’études d’association à grande échelle de la Maladie de Parkinson (MP). Je me suis d’abord intéressé à la détection de variants à effets génétiques faibles mais qui sont fréquents dans la population générale. Sous cette hypothèse, une des stratégies d’étude optimale est celle du criblage du génome. Mon premier travail a permis de confirmer le rôle de trois gènes déjà rapportés dans la littérature et identifié un nouveau gène de susceptibilité à MP [1]. Parmi les gènes déjà connus, deux (SNCA & MAPT) sont impliqués dans les formes mendéliennes de MP ; le 3ème (BST1) n’avait été identifié que dans la population japonaise. J’ai ensuite contribué à une méta-analyse (> 12 000 patients et 21 000 témoins) qui a conduit à l’identification de 11, dont 5 nouveaux, variants génétiques [2]. Néanmoins, ces variants n’expliquent que partiellement le risque génétique de MP. Mon projet principal de fin de thèse est de développer des approches basées sur la caractérisation de variants rares associés à un risque élevé. La stratégie d’étude que nous proposons, combinant des approches complémentaires (Maladie commune-variant fréquent vs Maladie commune –variant rare) vise à optimiser la caractérisation de la composante génétique de MP et aussi identifier de nouveaux mécanismes physiopathologiques.

Publications associées au projet :
• Using genome-wide complex trait analysis to quantify « missing heritability » in Parkinson’s disease 2012)

Subventions 2011

Signature moléculaire associée aux dyskinésies induites par la L-DOPA dans le striatum de primate non humain

28 600 € – Jean Christophe CORVOL et Erwan BEZARD

CRIM, Hopital La Pitie Salpetrière, et Institut des Maladies Neurodégénératives, Bordeaux
Les symptômes de la maladie de Parkinson sont dus à la perte des neurones secrétant la dopamine dans le cerveau. Le traitement consiste à la remplacer par son précurseur, la L-DOPA, très efficace sur les symptômes moteurs de la maladie (lenteur, raideur, tremblement). Cependant, ce traitement entraine chez certains patients, à plus ou moins long terme, des mouvements anormaux appelés dyskinésies. L’un des rôles majeurs de la dopamine dans le cerveau est de renforcer certaines synapses. Dans la situation normale, ces phénomènes permettent l’apprentissage de taches motrices. Dans la maladie de Parkinson, l’administration de L-DOPA pourrait stimuler de façon aberrante certaines de ces synapses dans le cerveau ce qui pourrait rendre compte des dyskinésies. Le renforcement des synapses par la dopamine se fait en déclenchant des cascades enzymatiques qui modifient l’expression des gènes et des protéines dans les cellules. Le neurone « modifié » est alors plus sensible à certaines stimulations. L’objectif de ce projet de recherche est de découvrir les gènes qui sont modifiés par la L-DOPA dans le cerveau dans un modèle de maladie de Parkinson chez le singe.

Caractérisation de l’atteinte de la barrière épithéliale intestinale dans la maladie de Parkinson

30 000 € – Pascal DERKINDEREN

CHU Nantes, Inserm U913, Nantes
La maladie de Parkinson (MP) est bien connue en raison de ses signes moteurs : tremblements, raideur, difficulté à effectuer les gestes alternatifs rapides. Ces signes moteurs sont liés à une atteinte des neurones à dopamine du système nerveux central (SNC). Toutefois, il est désormais clairement établi que les lésions de la MP ne se limitent pas au SNC mais que d’autres systèmes nerveux sont touchés. Ainsi, les neurones du tube digestif qui font partie du système nerveux entérique (SNE) sont touchés précocement par la maladie. Il est proposé que ces neurones du SNE jouent un rôle dans la propagation de la maladie : ils seraient touchés en premier par un toxique ou un pathogène environnemental ingéré, puis la maladie progresserait ensuite vers le SNC. Dans ce contexte, le SNE serait une porte d’entrée de la maladie. Si cette hypothèse est vraie, le tube digestif des patients parkinsoniens doit être plus perméable que celui de personnes non atteintes de la maladie afin de laisser passer les pathogènes et/ou les toxiques. Aucun travail ne s’est intéressé jusqu’à présent à cet aspect. Notre laboratoire est spécialisé dans l’étude de la perméabilité digestive. Nous proposons donc d’étudier cette perméabilité chez des patients parkinsoniens en les comparants à des sujets témoins, en utilisant de simples biopsies digestives (technique développée dans notre laboratoire). En complément, la perméabilité digestive sera étudiée dans un modèle de MP chez la souris. Ce travail devrait nous permettre de préciser le rôle du tube digestif et du SNE dans la propagation de la MP.

Publications associées au projet :
• Structural alterations of the intestinal epithelial barrier in Parkinson’s disease (2015)

Gigantic GABAergic currents generated by medium spiny neurons of the striatum in rodent models of Parkinos’s disease : an electrophysiological signature common to pharmacological and genetic models

11 691 € – Constance Hammond

Institut de neurobiologie de la Méditerranée (INMED), Inserm UMR901, Marseille

Les formes familiales de la maladie de Parkinson représentent 5 à 10% des cas. Il existe des modèles rongeurs de certaines de ces formes familiales notamment des formes PARK 6 (souris dont le gène PINK1 est invalidé) et PARK1 ou 4 (mutation ou triplication du gène de l’alpha synucléine). Dans ces modèles, bien que les neurones à dopamine de la substance noire ne dégénèrent pas, la libération de dopamine dans le striatum est diminuée et les souris présentent à un âge avancé des troubles moteurs (après au moins un an). Nous avons précédemment décrit le dysfonctionnement d’un type particulier de neurones GABA du striatum lorsque la très grande majorité des de la dopamine a disparu dans le striatum (modèle pharmacologique de la maladie de Parkinson). Nous voulons tester l’hypothèse selon laquelle les neurones GABA du striatum dysfonctionnent aussi dans ces formes familiales avant que les troubles moteurs ne soient particulièrement évidents. Nos résultats préliminaires dans le modèle PARK6 semblent confirmer cette hypothèse. Si la même signature est retrouvée dans le striatum de différentes formes génétiques et si elle est effacée par la lésion du noyau subthalamique, elle représenterait alors un signe précoce de la maladie de Parkinson et nous pourrions étudier comment le compenser.

Publications associées au projet :
• Subthalamic lesion or levodopa treatment rescues giant GABAergic current of PINK1-deficient striatum (2012)
• Giant GABAA receptor mediated currents in the striatum, a common signature of Parkinson’s disease in pharmacological and genetic rodent models (2014)

Etude prospective de la dysarthrie, des troubles locomoteurs, respiratoires et de la déglutition et de l’attention au stade précoce de la maladie de Parkinson idiopathique (« Pro-Dy-Gi Park »)-

21 217 € – Caroline MOREAU

Institut de Biologie de la Méditerranée (NMED), Inserm UMR901, Marseille

Les troubles de la parole et de la déglutition sont fréquents dans la maladie de Parkinson, et semblent évoluer pour leur propre compte, indifféremment des autres signes moteurs qui répondent à la L-DOPA. Les troubles de la parole sont très invalidants pour les patients et leur entourage, source d’isolement croissant de dépression. Ils sont accessibles à la rééducation mais bien souvent, ce n’est que trop tardivement que les médecins s’en préoccupent. De plus, les troubles de la déglutition sont très gênants et source de pneumopathies, les patients hésitant à en parler ; peut-être par peur de perdre la convivialité des repas partagés en famille. Bien souvent c’est l’hyper sialorrhée (bavage) qui se situe au premier rang des plaintes, alors qu’il constitue un signe d’alarme (le sujet n’étant plus capable d’avaler correctement sa salive).
Le but de ce travail est de mieux connaître la cinétique d’apparition des troubles du langage, de la déglutition et de la respiration, et de les corréler aux autres symptômes moteurs et cognitifs mieux connus dans la MP, afin d’améliorer leur prise en charge. Nous émettons l’hypothèse qu’ils sont corrélés à une atteinte respiratoire précoce, et qu’une rééducation combinée parole (LSVT) et respiration pourrait, à terme, être efficace.

Publications associées au projet :
• Freezing/Festination During Motor Tasks in Early-Stage Parkinson’s Disease: A Prospective Study (2016)
• Are upper-body axial symptoms a feature of early Parkinson’s disease? (2016)

Etude en TEP des mécanismes physiopathologiques des signes non moteurs dans la maladie de Parkinson : implication des systèmes sérotoninergiques et dopaminergiques

30 000 € – Stéphane THOBOIS

Hospices Civils de Lyon, Centre de Neurosciences Cognitives, CNRS UMR5229, Lyon

La maladie de Parkinson se caractérise principalement par des troubles moteurs : tremblement, rigidité et lenteur. Toutefois il est de mieux en mieux connu qu’elle comporte également des signes dits « non moteurs ». Il s’agit de troubles de l’olfaction, de baisse de tension artérielle, de fatigue, de douleur mais aussi de modifications psychologiques ou du comportement. On regroupe sous ce terme notamment la dépression ou l’anxiété. Les mécanismes de ces troubles restent imparfaitement connus. Le rôle du manque de dopamine est évoqué mais aussi d’une atteinte des neurones qui produisent la sérotonine. Afin de mieux comprendre ces mécanismes notre projet se propose d’étudier finement les modifications psychiques éventuelles de 15 patients parkinsoniens et d’analyser en tomographie par émission de positons, une technique d’imagerie fonctionnelle du cerveau, l’importance des dégénérescences dopaminergique et sérotoninergique. Ceci permettra de lier les troubles psychiques à tel ou tel dysfonctionnement neurochimique et, plus tard, d’orienter les traitements de ces troubles.

Publications associées au projet :
• The prominent role of sertononinergic generation in apathy, anxiety and depression in de novo Parkinson’s disease (2016)

Quand débute la maladie de Parkinson ? Une étude prospective sur les signes prodromaux en population âgée

1 017 € – Francois TISON

CHU Bordeaux, Institut des Maladies Neurodegeneratives (IMN), CNRS UMR 5293, Bordeaux

La maladie de Parkinson n’est diagnostiquée qu’au stade où les symptômes moteurs apparaissent évidents : tremblement, lenteur des mouvements et rigidité des muscles. Or, on sait maintenant que le processus pathologique de la maladie fait son œuvre bien avant, plusieurs années voire des décennies plus tôt et que ce n’est donc qu’à un stade « pathologique » avancé que le diagnostic est fait. Beaucoup trop avancé pour espérer pouvoir agir à temps sur le processus évolutif de la maladie. Il est donc nécessaire de diagnostiquer ou dépister la maladie au moment des prodromes non-moteurs particulièrement chez le sujet âgé où la fréquence de la maladie est élevée. Quelques études ont montré que des symptômes non-moteurs comme les troubles de l’odorat, des troubles particuliers du sommeil (rêves agis), la constipation, les troubles anxieux et dépressifs étaient plus fréquemment observés chez les sujets qui vont développer une MP. Il est nécessaire de confirmer ces hypothèses par des études rigoureuses réalisées dans différents types de population. Avec le projet PAQUID qui a suivi pendant 15 ans plus de 3000 sujets âgés tirés au sort et vivant à domicile en Gironde (33) et Dordogne (24), nous disposons d’une base de données extrêmement riche et originale.

Implication de la neurotransmission sérotoninergique dans le traitement de la maladie de Parkinson : une approche par transfert de gène chez le rongeur

30 000 € – Giulan VODJDANI

Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (CRICM), Inserm UMRS975, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

La maladie de Parkinson caractérisée par la disparition progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte, est à l’origine de symptômes moteurs invalidants. La L-DOPA, depuis des décennies, est le traitement de référence de cette affection, mais génère au long cours des complications motrices appelées dyskinésies. L’innervation sérotoninergique des ganglions de la base et en particulier du striatum, provenant essentiellement du noyau du raphé dorsal, est directement impliquée dans l’apparition de ces dyskinésies par sa capacité à convertir la L-DOPA en dopamine au sein de ses terminaisons axonales. Ce projet vise à évaluer la contribution sérotoninergique striatale dans ces dyskinésies, et ainsi, étudier le devenir de cette innervation dans un modèle de rat porteur d’une lésion dopaminergique de la SNc et élucider des mécanismes impliqués dans l’apparition et le maintien des dyskinésies après un traitement L-DOPA. Pour cela, nous utilisons une approche génétique, l’inhibition de l’expression génique par interférence par l’ARN afin de moduler la synthèse de sérotonine et sa recapture dans le striatum. Les conséquences de la réduction de sérotonine au niveau striatal, sur l’anatomie cérébrale, sur l’ensemble des marqueurs du système sérotoninergique, ainsi que sur les effets moteurs de la L-DOPA seront étudiées.

Grand Appel d’Offres (GAO) 2011

Le rôle du venin d’abeille dans le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson

120 000 € – Marianne AMALRIC

CNRS UMR6155, Marseille

Dans le cadre de la recherche de thérapies alternatives à la dopathérapie dans le maladie de Parkinson (MP), notre projet visait à évaluer les effets d’un traitement au venin d’abeille dans une cohorte de patients parkinsoniens et dans des modèles animaux de la MP. En effet, certains composés du venin d’abeille, comme l’apamine, peuvent bloquer les canaux potassium activés par le calcium (canaux SK), localisés, entre autre, sur les neurones dopaminergiques (DA). Ces canaux sont connus pour moduler l’activité électrique des neurones. Notre hypothèse est que lorsque ces canaux sont inactivés, les neurones dopaminergiques, changent leur activité, en temps normal très régulière (activité en « pacemaker »), et déchargent en bouffées provoquant ainsi une libération accrue de dopamine dans les structures cibles. Ces canaux sont exprimés spécifiquement dans le système dopaminergique mésostriatal, ainsi que dans d’autres structures des ganglions de la base (impliquées dans le contrôle des mouvements affecté dans la MP). Nous postulons que la libération de dopamine par les neurones dopaminergiques non encore lésés dans les stades précoces de la maladie, pourrait être renforcée par administration d’un inhibiteur spécifique des canaux SK, l’apamine, et ainsi retarder l’administration de L-DOPA.
Publications associées au projet :
• SK channel blockade reverses cognitive and motor deficits induced by nigrostriatal dopamine lesions in rats (2014).
• Bee Venom Alleviates Motor Deficits and Modulates the Transfer of Cortical Information through the Basal Ganglia in Rat Models of Parkinson’s Disease (2015)
• Bee Venom for the Treatment of Parkinson Disease – A Randomized Controlled Clinical Trial (2016)

Endoventricular Near-Infrared Irradiation of the Substantia Nigra for Neuroprotection against the MPTP Neurotoxin

120 000 € – Alim Louis BENABID

Clinatec, CEA Grenoble

Des études préliminaires dans un modèle de rongeurs de la maladie de Parkinson indiquent que l’irradiation lumineuse proche infrarouge (Near-Infrared, NIR) améliore les symptômes moteurs et permet une préservation des neurones dopaminergiques des animaux parkinsoniens. Ces observations suggèrent que le traitement NIR pourrait représenter une nouvelle alternative thérapeutique possédant un effet neuroprotecteur.
Le but du projet est de confirmer les effets neuroprotecteurs obtenus dans le modèle de rongeurs et étendre ces observations à de nouvelles espèces, notamment chez les primates. Le projet se penchera également sur le développement et la validation d’une voie intracérébrale permettant la diffusion de l’illumination NIR au travers d’une fibre optique, le plus près possible de la zone du cerveau atteinte chez les patients parkinsoniens. Le brevet d’un système implantable chronique a déjà été déposé. L’objectif global du projet NIR est de développer une nouvelle stratégie thérapeutique à action neuroprotectrice via l’implantation d’un dispositif NIR à long terme.

Publications associées au projet :
• Photobiomodulation preserves behaviour and midbrain dopaminergic cells from MPTP toxicity : evidence from two mose strains (2013)
• Photobiomodulation inside the brain : a novel method of applying near-infrared light intracranially and its impact on dopaminergic cell survival in MPTP-treated mice (2014)
• Indirect application of near infrared light induces neuroprotection in a mouse model of parkinsonsm – an abscopal neuroprotective effect (2014)
• 810m near-infrared light offers neuroprotection and improves mocomotor activity in MPTP-treated mice (2015)
• Effect of a higher dose of near-infrared light on clinical signs and neurorptoection in amonkey model (2016)
• The effect of different doses of near infrared light on dopaminergic cell survival and gliosis in MPTP-treated mice (2016)
• Near-infrared light is neuroprotective in a monkey model of Parkinson’s disease (2016)
• Intracranial application of near-infrared light in a hemi-parkinsonian rat model : impact on behavior and cell survival (2016)
• Turning on lights to stop neurodegeneration : the potential of near infrared light therapy in Alzheimer’s and Parkinson’s disease (2016)
• Near-infrared light (670nm) reduces MPTP-induced parkinsonism within a broad therapeutic window (2016)
• Near-infrared light treatment reduces astrogliosis in MPTP-treated monkeys (2016)

Identification of new genes in monogenic forms of Parkinson’s disease by linkage and whole-exome-sequencing

220 000 € – Alexis BRICE

CRICM, Inserm U975, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

La cartographie génétique et le clonage sont des outils importants pour une meilleure connaissance des causes de la maladie de Parkinson (MP). Les mutations monogéniques ne sont présentent que chez un petit nombre (<10%) des patients atteint de la maladie de Parkinson, mais leur étude a permis d’identifier des voies moléculaires également impliquées dans la forme idiopathique de la maladie, qui concerne la majorité des patients. Grâce à la combinaison de différentes approches analytiques avancées (linkage analysis on ultradense SNP microarrays, exon capture, next generation sequencing), le projet se propose d’analyser 20 familles multiplex avec MP avec l’objectif d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans des formes autosomiques dominantes ou autosomiques récessives de la maladie. L’analyse intrafamiliale de variants génétiques permettra de réduire le nombre de « mutations candidats » pour chaque famille et pourrait permettre l’établissement de corrélations génotype/phénotype de la maladie. Le recrutement de familles sera faciliter par le réseau « French Parkinson’s disease Genetics study group » (PDG) (cohorte comprenant déjà 2000 familles). La découverte de nouveaux gènes impliqués dans la MP permettra une amélioration du diagnostic de la maladie et des consultations génétiques proposées au patients et à leurs proches, ouvrira de nouvelles voies de recherche sur les mécanismes neurodégénératifs de la maladie et pourra fournir de nouvelle cibles thérapeutiques pour le développement de traitements innovateurs permettant de ralenti voir stopper la progression de la MP.
Publications associées au projet :
• G51D alpha-synuclein mutation causes a novel parkinsonian-pyralidal syndrome (2013)
• C9orf72 repeat expansions are a rare genetic cause of parkinsonism (2013)
• The Val158Met COMT polymorphism is a modifier of the age at onset in Parkinson’s disease with a sexual dimorphism (2013)
• Global investigation and meta-analysis of the C9orf72 (G4C2)n repeat in Parkinson’s disease (2014)
• Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinson’s disease (2014)
• Parkinson’s disease in GTP cyclohydrolase 1 mutation carriers (2014)

Sttarlate : stimulation comparing two targets in late Parkinson’s disease : a multiplcenter randomized controlled study

220 000 € – Marie VIDAILHET

ICM, Inserm U1127, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
La stimulation du noyau sous-thalamique (NST) représente une option thérapeutique démontrée efficace dans les formes évoluées de la maladie de Parkinson à condition de sélectionner les patients sur des critères stricts. Toutefois, la fréquence des effets secondaires est élevée, avec en particulier des troubles cognitifs et/ou des troubles de la marche et de l’équilibre rapportés chez 15 à 40% des patients. En France, ce traitement est proposé en pratique clinique essentiellement chez les patients âgés de moins de 70 ans. Au-delà de 70 ans, le traitement est également proposé mais le bénéfice moteur semble plus incertain et l’augmentation du risque opératoire et des troubles cognitifs dans cette tranche d’âge pourrait altérer le bénéfice/risque du traitement. Le rôle de l’âge au moment de la chirurgie comme facteur prédictif de la survenue d’évènements indésirables post-opératoires reste débattu. Les données publiées chez le sujet âgé ne concernent que de petites cohortes de patients, et la comparaison avec un traitement de référence (traitement médicamenteux antiparkinsonien) n’a pas été étudiée de façon spécifique dans cette population.
L’objectif de ce projet est donc de comparer deux procédures habituelles du soin courant chez le patient parkinsonien de plus de 70 ans présentant des fluctuations motrices invalidantes : le traitement médical optimisé seul vs. la stimulation cérébrale profonde (SCP) du NS associée à un traitement médical optimisé. Dans cette recherche nationale multicentrique visant à évaluer les soins courant, l’hypothèse de travail est que chez les patients âgés de 70 à 74 ans, pour lesquels les autres critères d’inclusion pour la chirurgie sont respectés, la stimulation cérébrale profonde permet une amélioration de la qualité de vie supérieure alors qu’elle n’est pas modifiée ou s’aggrave avec le traitement médicamenteux seul. Le critère de qualité de vie a été choisi pour intégrer le bénéfice moteur attendu mais aussi les complications post-opératoires potentielles qui seront particulièrement suivies dans cette étude. Cette étude devrait ainsi permettre de déterminer la meilleure option thérapeutique chez les patients parkinsoniens plus âgés.

LIENS EXTERNES

Prototypic and arkypallidal neurons in the dopamine-intact external globus pallidus
Properties of neurons in External Globus Pallidus can support optimal action selection
Subthamamic Nucleus Electrical Stimulation modulates calcium activity of nigral astrocytes
Imaging gait disorders in parkinsonism: a review
Cellular and Behavioral Outcomes of Dorsal Striatonigral Neuron Ablation: New Insights into Striatal Functions
Using genome-wide complex trait analysis to quantify « missing heritability » in Parkinson’s disease
Structural alterations of the intestinal epithelial barrier in Parkinson’s disease
Subthalamic lesion or levodopa treatment rescues giant GABAergic current of PINK1-deficient striatum
Giant GABAA receptor mediated currents in the striatum, a common signature of Parkinson’s disease in pharmacological and genetic rodent models
• Giant GABAA receptor mediated currents in the striatum, a common signature of Parkinson’s disease in pharmacological and genetic rodent models
• Freezing/Festination During Motor Tasks in Early-Stage Parkinson’s Disease: A Prospective Study
[Pas encore de lien web]
• Are upper-body axial symptoms a feature of early Parkinson’s disease?
[Pas encore de lien web]
The prominent role of sertononinergic generation in apathy, anxiety and depression in de novo Parkinson’s disease

GAO Amalric
SK channel blockade reverses cognitive and motor deficits induced by nigrostriatal dopamine lesins in rats (2014).
Bee Venom Alleviates Motor Deficits and Modulates the Transfer of Cortical Information through the Basal Ganglia in Rat Models of Parkinson’s Disease (2015).
Bee Venom for the Treatment of Parkinson Disease – A Randomized Controlled Clinical Trial.

GAO Benabid
Photobiomodulation preserves behaviour and midbrain dopaminergic cells from MPTP toxicity : evidence from two mose strains (2013)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23531041
Photobiomodulation inside the brain : a novel method of applying near-infrared light intracranially and its impact on dopaminergic cell survival in MPTP-treated mice (2014)
Indirect application of near infrared light induces neuroprotection in a mouse model of parkinsonsm – an abscopal neuroprotective effect (2014)
810m near-infrared light offers neuroprotection and improves mocomotor activity in MPTP-treated mice (2015)
Effects of a higher dose of near-infrared light on clinical signs and neuroprotection in a monkey model of Parkinson’s disease (2016)
The effect of different doses of near infrared light on dopaminergic cell survival and gliosis in MPTP-treated mice (2016)
Near-infrared light is neuroprotective in a monkey model of Parkinson’s disease (2016)
Intracranial application of near-infrared light in a hemi-parkinsonian rat model : impact on behavior and cell survival (2016)
Turning on lights to stop neurodegeneration : the potential of near infrared light therapy in Alzheimer’s and Parkinson’s disease (2016)
Near-infrared light (670nm) reduces MPTP-induced parkinsonism within a broad therapeutic window (2016)
Near-infrared light treatment reduces astrogliosis in MPTP-treated monkeys (2016)

GAO Brice
G51D alpha-synuclein mutation causes a novel parkinsonian-pyralidal syndrome (2013)
C9orf72 repeat expansions are a rare genetic cause of parkinsonism (2013)
The Val158Met COMT polymorphism is a modifier of the age at onset in Parkinson’s disease with a sexual dimorphism (2013)
Global investigation and meta-analysis of the C9orf72 (G4C2)n repeat in Parkinson’s disease (2014)
Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinson’s disease (2014)
Parkinson’s disease in GTP cyclohydrolase 1 mutation carriers (2014)

 

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