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Les biomarqueurs

Les biomarqueurs – Un outil diagnostic et thérapeutique fondamental ?

Un des besoins encore non satisfait de la recherche sur la maladie de Parkinson est le développement d’une stratégie thérapeutique qui permettrait de stopper ou de ralentir la progression de la maladie, ce que l’on appelle une thérapie neuroprotectrice. La perspective et l’aboutissement d’un tel traitement est intimement lié non seulement à une bonne connaissance des mécanismes pathologiques qui sont à la base du processus de neurodégénération et à un diagnostic précoce de la maladie, mais aussi à la capacité à suivre l’efficacité du traitement dans le temps.

Qu’est-ce qu’un biomarqueur ?

Un biomarqueur est une caractéristique biologique qui peut être mesurée et qui est liée à une activité normale ou pathologique dans le corps [1]; il s’agit par exemple du taux de glucose dans le sang pour les personnes diabétiques.
Aujourd’hui la maladie de Parkinson est diagnostiquée selon des critères cliniques, principalement la présence de symptômes moteurs dits « classiques » (lenteur des mouvements, rigidité, tremblements). Ces signes moteurs sont présents uniquement lorsque la perte de cellules au niveau du cerveau est déjà importante.

À la recherche de biomarqueurs fiables

La recherche a permis de reconnaître des facteurs de risques de développer la maladie de Parkinson. En effet, mis à part les risques génétiques déjà identifiés (mutations des gènes SNCA ou LRKK2 par exemple), certains signes précurseurs, tels que des troubles du sommeil paradoxal (Rapid eye movement sleep Behavior Disorder, RBD), des déficits olfactifs et/ou une constipation chronique, pourraient indiquer la probabilité de développer la maladie de Parkinson dans le futur (10-15 ans). Il est important de noter que ces facteurs ne causent pas en soi la maladie, ils font état d’un risque accru, mais pas d’une certitude que la maladie se développera. Des personnes présentant ces signes ne développeront jamais la maladie de Parkinson alors que d’autres ne présentant aucun signe la développeront.
Il n’existe aujourd’hui pas de biomarqueurs qui permettent un diagnostic de la maladie de Parkinson avant l’apparition des troubles moteurs ou qui consentent un suivi évolutif ou thérapeutique de la maladie. De nombreuses études effectuées jusqu’à présent n’ont pas permis la validation d’un biomarqueur fiable. Il est probable que la combinaison de plusieurs biomarqueurs soit nécessaire pour résoudre la question.

Différents projets multicentriques et multinationaux sont actuellement en cours afin de permettre la validation de biomarqueurs pour la maladie de Parkinson. Le détail de certains de ces projets est décrit ci-dessous :

Le projet Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI)

Depuis 2002 la Fondation Michael J. Fox [2] pour la recherche sur la maladie de Parkinson (The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF) subventionne un grand projet pour le développement des biomarqueurs : le projet Parkinson’s Progression Markers Initiative ou PPMI [3].
PPMI est une étude clinique observationnelle. Il s’agit d’une approche dans laquelle les chercheurs ne font qu’observer une population ; ils suivent la progression de la maladie de Parkinson sans intervenir sur les pratiques courantes utilisées pour le traitement.
Un intérêt majeur du projet PPMI est qu’il s’agit d’une étude longitudinale ; c’est-à-dire que toutes les personnes inclues dans le projet sont suivies pendant plusieurs années durant lesquelles les mêmes analyses biologiques et cliniques sont répétées individuellement tous les 3 à 6 mois. L’évolution dans le temps des données et leur interrelation permettra de déterminer si certaines variations peuvent être, directement ou indirectement, associées de façon univoque à différentes phases de la maladie. L’étude est donc conçue afin d’établir un ensemble de données à partir d’images et d’échantillons biologiques et cliniques qui permettront la validation de biomarqueurs de progression. Une fois ces biomarqueurs précisés, ils pourront être à la base du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Le projet PPMI est un projet de grande ampleur, multinational et implique de nombreux centres experts à travers le monde [3], dont également l’Hôpital la Pitié-Salpêtrière à Paris. Il est important de noter que tous les centres devront suivre des protocoles d’étude standardisés. Ceci assure que les données obtenues auprès des différents sites et avec toutes les cohortes puissent être centralisées et comparées directement. Cette condition est fondamentale pour un aboutissement positif du projet. Chaque personne inclus dans l’étude doit, dans la mesure de ses capacités, retourner tous les 4 mois à son centre de référence afin de répéter l’ensemble des analyses.

Le projet PPMI prévoit le recrutement de volontaires sains, patients « de novo » (sans traitement), sujets parkinsoniens pressenti mais ayant un DaTSCAN négatif, patients avec des troubles du sommeil paradoxal (RBD) présentant un risque de développer la maladie de Parkinson, volontaires, non diagnostiqués malades de Parkinson ou diagnostiqués, avec une mutation génétique associée à la maladie de Parkinson (LRKK2, GBA ou SNCA).
Les banques de données cliniques, d’imagerie et biologiques établies grâce à PPMI sont accessibles aux chercheurs qui en font une demande justifiée. De plus, des échantillons biologiques peuvent être demandés au travers d’appel à projets.

L’étude BioFIND

Tout comme PPMI, le projet BioFIND [4] est une étude observationnelle lancée afin de permettre la découverte et la validation de biomarqueurs pour la maladie de Parkinson. Le projet prévoit également l’identification de biomarqueurs permettant la classification de sous-types de la maladie. Le projet multicentrique américain est soutenu par la Fondation Michael J. Fox et par le National Institute of Neurological Disorders and stroke (NINDS). Le recrutement a débuté en 2012 et a recruté des volontaires non malades de Parkinson et des patients atteints de la maladie de Parkinson, à un stade modérément ou avancé de la maladie (5-18 ans depuis le diagnostic). Le but du projet est d’établir une banque de données cliniques corrélée à une banque d’échantillons (sang, ADN, ARN, liquide cérébro-spinal, salive et urine). Les données cliniques (durée de la maladie, score UPDRS, stade de Hoehn et Yahr,…) et les échantillons ont été obtenu en phase « off » et « on » selon des protocoles d’études standardisés. Comme pour le projet PPMI, les banques des données de BioFIND sont accessibles aux chercheurs qui en font une demande justifiée.

Le projet ICEBERG

Le projet ICEBERG est une étude française menée à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière [5] (ICM) de Paris afin d’identifier des biomarqueurs de la maladie de Parkinson. L’étude en cours, se propose de suivre des patients atteints de maladie de Parkinson, des personnes à risques de développer la maladie (avec un trouble du sommeil paradoxal, RBD), des sujets apparentés du 1er degré d’un patient parkinsonien avec des mutations génétiques (LRRK2 ou GBA) et des sujets non-malades de Parkinson et ne présentant aucun risque à développer la maladie, sur une période de 7 ans. Le but est « (…..) d’identifier et de valider des marqueurs permettant de prédire et de suivre la progression des lésions causées par la maladie de Parkinson, de l’apparition des premiers symptômes jusqu’à la phase d’expression clinique ».

Le projet prévoit un suivi annuel des personnes avec un bilan clinique (symptômes moteurs et non moteurs, équilibre, marche, neuropsychologie), un enregistrement polysomnographique, des prélèvements biologiques (sang, liquide cérébro-spinal, biopsie cutanée, …). Une imagerie cérébrale (IRM, DatSCAN) est prévue tous les deux ans.

Quel est l’intérêt d’un biomarqueur ?

Idéalement, les biomarqueurs devraient être simples, reproductibles et spécifiques pour la maladie de Parkinson. Ils devraient ainsi permettre de :
• Identifier une population à risque afin de favoriser la prévention (quand ce sera possible) ;
• Identifier des patients à un stade précoce avant que les symptômes moteurs ne soient complètement établis afin de permettre une intervention thérapeutique rapide ;
• Poser un diagnostic précis de la maladie ;
• Suivre la progression de la maladie ;
• Évaluer la réponse, positive ou négative, à un traitement ;
• Classifier des patients selon des sous-types de la maladie de Parkinson. Un tel outil améliorerait les résultats des essais cliniques en permettant, à la base, le recrutement plus homogène des patients d’un même sous-type
• Établir des stratégies thérapeutiques « personnalisées » selon les sous-types identifiés.
• Favoriser le développement d’un traitement pouvant ralentir ou stopper la progression de la maladie = neuro-protecteur