Si les causes de la maladie de Parkinson sont encore mal connues, les avancées de la recherche ont permis une amélioration considérable des traitements, au cours des deux dernières décennies. C'est le syndrome cérébral le mieux étudié en France, où la recherche sur la maladie est très active. Des pistes très prometteuses sont ainsi aujourd'hui ouvertes.
En raison des difficultés que pose le cerveau à la recherche, la maladie de Parkinson bénéficie principalement des efforts de la recherche fondamentale ; cela signifie que le processus de recherche se déroule en deux temps : recherche visant à faire connaître tel mécanisme du cerveau, par exemple, puis application clinique des nouvelles connaissances dans le but de traiter les symptômes. C'est la diversité des symptômes, dans la constitution des syndromes individuels, qui rend difficile une recherche appliquée directe. Deux champs principaux sont ainsi ouverts :
- connaître les mécanismes à l'origine des symptômes de la maladie
- déterminer les causes et les mécanismes des dégénérescences cérébrales
Comprendre les mécanismes cérébraux à l'origine de la maladie de Parkinson
Dans sa conception moderne, la lésion dopaminergique s'accompagne de processus réactionnels qui modifient durablement le fonctionnement de tout un ensemble de réseaux neuronaux associés aux neurones dopaminergiques. Ainsi, à partir d'une lésion focale (la lésion dopaminergique) c'est tout le cerveau qui est plus ou moins concerné, notamment toute la partie antérieure, avec des retentissements larges, y compris au niveau de l'écorce cérébrale, le cortex, et diverses zones profondes comme le thalamus et le noyau sous thalamique (NST). Ceci explique que la chirurgie concerne par exemple le thalamus et le NST, rendus « hyperactifs » par la disparition des neurones à dopamine.
Une autre conséquence de ces puissants processus adaptatifs touchant les réseaux neuronaux et qui sont consécutifs à la disparition progressive des neurones dopaminergiques en rapport avec le développement de la maladie de Parkinson est un processus de « masquage » de la maladie : le cerveau réagit à la perte des neurones dopaminergiques en adaptant progressivement son activité dans le but de « compenser » la perte de la dopamine. Ceci explique que l'apparition des symptômes survient alors que les pertes dopaminergiques sont déjà très importantes, de l'ordre de 50 à 70%. Ce processus de type compensatoire est en rapport avec ce que l'on nomme la « plasticité cérébrale » et rend compte du caractère tardif de l'apparition des premiers symptômes par rapport au début de la maladie survenant de façon « silencieuse » vraisemblablement plusieurs années auparavant.
Cette situation particulière pose la question du diagnostic précoce de la maladie dans la phase asymptomatique de la maladie, aujourd'hui impossible à réaliser. Dans ce domaine les progrès sont liés à la détection de signes cliniques qui pourraient être annonciateurs de la maladie de Parkinson. Par exemple, il est admis que l'association de troubles du sommeil, du transit intestinal et d'un déficit de l'olfaction pourrait orienter le clinicien vers des examens plus approfondis de la recherche de signes parkinsoniens. D'autres méthodes comme celles de l'imagerie cérébrale pourraient permettre ces diagnostics précoces mais ces examens sont pour le moment réservés à la recherche qui doit les valider. Dans le même esprit, des marqueurs biologiques sont à l'étude et il est vraisemblable que l'on puisse un jour diagnostiquer la maladie de Parkinson à partir d'une simple prise de sang...
Quels pourraient être les mécanismes de la mort des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson ?
A partir de nombreuses données de l'expérimentation préclinique, il est communément admis que plusieurs types de mécanismes pourraient contribuer à la dégénérescence des neurones dopaminergiques mais aucun de ces processus n'est réellement prouvé chez l'homme. Quatre pistes de recherche sont ainsi explorées par de nombreuses équipes conduisant à des hypothèses non exclusives mutuellement sur les processus en cause dans la mort neuronale : l'intervention putative des radicaux libres et du stress oxydant ; l'hypothèse d'un déficit énergétique cellulaire qui affecterait particulièrement les neurones dopaminergiques et qui impliquerait notamment les organites chargés de la production d'énergie cellulaire, les mitochondries ; l'hypothèse du développement d'un processus inflammatoire qui contribuerait à détruire les neurones dopaminergiques ; enfin l'intervention d'un déficit de métabolisme cellulaire plus généralement, qui contribuerait à l'accumulation de protéines dans les neurones dopaminergiques, par exemple l'alpha-synucléine.
Ces travaux débouchent sur la compréhension des mécanismes de la mort neuronale dopaminergique, notamment au regard de l'identification de gènes « mutés » codant pour certaines de ces protéines, chez les patients par les études génétiques. Ils permettent également d'envisager certaines stratégies thérapeutiques du futur, par exemple dans le domaine de la « neuroprotection », c'est-à-dire dans une démarche de ralentissement et, dans l'idéal de l'arrêt, du processus neurodégénératif. Tel pourrait être par exemple le cas des anti-oxydants dont l'administration viserait à s'opposer à l'action des radicaux libres.
La neuroprotection : une réelle perspective thérapeutique ?
En identifiant la dégénérescence des neurones à dopamine, la recherche a tout d'abord permis la mise au point de plusieurs générations de traitements, de la L-DOPA aux inhibiteurs des monoamines oxydases (IMAO), en passant par les agonistes dopaminergiques. Ces traitements, qualifiés de « symptomatiques », ont pour vocation de renforcer ou de remplacer la dopamine déficiente, de façon à limiter les symptômes qui sont liés à l'affaiblissement de la transmission dopaminergique cérébrale.
D'autres traitements, en cours de mise au point, ont pour vocation de s'opposer au processus dégénératif lié à la maladie, de façon à en ralentir l'évolution, voire de la stopper. Ces traitements sont dits « neuroprotecteurs »,. Ils visent à protéger les neurones à dopamine. Ces traitements ne sont pas au point, même si un certain nombre de travaux précliniques suggèrent que certains des traitements symptomatiques dont nous disposons aujourd'hui pourraient, en plus, avoir une action neuroprotectrice ; tels par exemple certains IMAO. Telle aussi l'action attendue des agents anti-oxydants et peut-être des anti-inflammatoires.
Dans le domaine de la neuroprotection, la recherche s'intéresse aujourd'hui au développement de facteurs neurotrophiques dont l'action naturelle est d'aider au développement des cellules nerveuses et de limiter les effets dégénératifs. L'idée est alors qu'en aidant les cellules nerveuses à repousser, ces agents permettent de compenser les pertes dues à la maladie. Mais dans ce domaine la difficulté est liée au fait que ces agents représentent des protéines, qui ne peuvent pas être directement administrées aux malades, étant détruites sous cette forme avant d'atteindre le système nerveux. Il faut donc recourir soit à des stratégies d'administration locale intracérébrale de ces facteurs trophiques, soit à des stratégies de thérapie génique en cours de mise au point, de façon à ce que le gène qui produit normalement le facteur neurotrophique puisse être introduit directement dans la zone cérébrale où il est utile, par exemple la substance noire, ce qui n'est pas encore possible à ce jour.
La chirurgie fonctionnelle
Avant même l'avènement de la L-DOPA le traitement chirurgical de la maladie de Parkinson était possible, basé sur la réalisation de microlésions dans des zones cérébrales susceptibles d'être rendues hyperactives par suite de la dégénérescence dopaminergique, comme certaines zones du thalamus. L'étude des circuits neuronaux impliqués dans le contrôle du mouvement a permis dans les années 1980 le développement d'un traitement chirurgical d'un nouveau type : la neurostimulation, qui présente l'avantage de ne pas détruire la zone cérébrale concernée. Cette neurostimulation, appliquée principalement et bilatéralement au niveau du noyau sous thalamique (NST), est la stratégie la plus pratiquée en France, où elle a vu le jour. La méthode, qui a l'avantage de permettre une diminution de la quantité de médicaments, est lourde et relève de ce fait de « centres experts » . Elle ne concerne qu'un nombre limité de patients du fait de contraintes strictes, à même de permettre une optimisation des résultats de l'intervention. La recherche chirurgicale évalue les effets de stimulation de nouvelles zones cérébrales qui seraient encore plus efficaces que le NST ou de nouvelles techniques d'opération. Ici encore, l'objectif principal est de compenser les effets moteurs de la maladie. Les espoirs d'aboutir sont réels, le problème demeurant la lourdeur du traitement. Ces recherches ont permis en outre de nouveaux développements thérapeutiques, pour d'autres pathologies que la maladie de Parkinson,
Détecter précocement la maladie
Un grand enjeu de la recherche aujourd'hui consiste à trouver des moyens de détecter précocement la maladie : comme cela est mentionné plus haut, les symptômes ne se manifestent en effet que lorsque la plupart des neurones sont détruits. Un diagnostic plus précoce permettrait sans doute à terme de ralentir voire d'enrayer l'évolution de la maladie bien avant le stade où elle est aujourd'hui visible, en alliant ce diagnostic précoce à la stratégie de la neuroprotection. Il est aujourd'hui possible de mesurer la densité des terminaisons dopaminergiques par imagerie cérébrale (idéalement par PETscan), mais ce moyen est actuellement réservé à la recherche, car très lourd, donc impropre à être généralisé pour le moment. Toutefois le développement de méthodes d'imagerie plus faciles à mettre en œuvre (DATscan) que le PETscan laisse entrevoir une utilisation chez les sujets qui seraient identifiés sur d'autres critères comme « à risque » de développer une maladie de Parkinson. La recherche vise à identifier des marqueurs biologiques de la maladie, et d'autres symptômes plus précoces (une direction est aujourd'hui l'anosmie, une légère perte de l'odorat parfois constatée, associée aux troubles du sommeil et à un ralentissement du transit intestinal, comme cela a été mentionné plus haut).
Les biothérapies
Une direction de recherche importante concerne les biothérapies. Dans le cas des thérapies cellulaires, une piste a aujourd'hui été abandonnée, celle de la transplantation de neurones dopaminergiques extraits d'embryons. Une autre piste est née de la découverte de cellules à dopamine dans la rétine, sans plus de résultats. En revanche, la voie des « cellules souches » ouvre dans ce domaine de gros espoirs. L'idée est de pouvoir récupérer des cellules souches chez le malade lui-même, puis de les faire se différencier in vitro en neurones dopaminergiques, qui seraient alors transplantés dans les zones où ils manquent, la substance noire mais surtout les corps striés, noyau caudé et putamen. Le problème est qu'aujourd'hui si l'on commence à avoir des idées sur la façon de promouvoir efficacement la différenciation des cellules souches en neurones dopaminergiques in vitro, on ne sait pas encore quelle stratégie appliquer pour contrôler la prolifération de ces cellules et arrêter leur croissance, ce qui interdit les essais cliniques (des tumeurs se développeraient). On a bon espoir de pouvoir traiter très efficacement les symptômes à terme, grâce à cette méthode, sans effet secondaire, mais cela est encore du domaine de la recherche et non une actualité thérapeutique.
Par contre, la thérapie génique offre de réelles perspectives thérapeutiques, sans doute à plus court terme. Cette stratégie consiste à administrer un gène ou plusieurs gènes impliqués normalement dans la production de la dopamine, qui serait alors produite en dehors de neurones dopaminergiques. Des essais encourageant ont été réalisés chez les singes et un essai thérapeutique expérimental est en cours en France sur un petit nombre de malades. Les premiers résultats paraissent prometteurs mais comme cette stratégie nécessite l'utilisation de virus comme vecteur du gène à « transfecter », de nombreuses expériences de contrôle sont encore nécessaires pour évaluer la faisabilité à plus grande échelle.
Les enjeux de la recherche fondamentale : comprendre la maladie
Le postulat de base dans ce domaine est que pour comprendre la maladie de Parkinson il est nécessaire d'en connaître parfaitement la physiopathologie, ce qui exige l'abord expérimental passant par des systèmes modèles reproduisant certains aspects de la maladie. Ainsi les circuits neuronaux impliqués dans le contrôle des mouvements et des comportements doivent ils être parfaitement connus, ainsi d'ailleurs que les mécanismes qui sous tendent les aspects les plus intégrés de ces comportements, notamment d'ordre cognitif. Dans ce domaine la recherche fondamentale travaille en étroite relation avec la recherche clinique sur les malades et des progrès récents ont été réalisés pour mieux comprendre les mécanismes sous tendant les déficits des fonctions dites « exécutives » se traduisant par exemple par des ralentissements dans l'idéation des mouvements ou encore des troubles de l'humeur comme la dépression ou l'apathie associées fréquemment à la maladie. Ces travaux conduisent aussi à sélectionner de nouvelles cibles thérapeutiques pour la neurochirurgie fonctionnelle.
Dans un autre domaine plus fondamental, la recherche s'intéresse prioritairement à deux directions : l'une sur les gènes éventuellement mis en jeu dans la maladie à partir de données obtenues chez les malades concernant de nombreuses mutations de gènes (plus d'une douzaine à ce jour), l'autre sur des protéines particulières qui s'accumulent au cours de la maladie et dont le rôle est encore mal connu. La difficulté, dans le cas de la génétique, vient du fait que les formes certainement héréditaires de la maladie sont très rares. Il s'agit en revanche d'un champ qui permettra une compréhension beaucoup plus large des mécanismes de la maladie. Dans les cas des protéines, en apparence impliquées dans les mécanismes de dégénérescence, elles donnent l'espoir de permettre un diagnostic précoce de la maladie, et permettent surtout d'élargir le champ de recherche au-delà du seul problème des neurones dopaminergiques.
En conclusion, plusieurs pistes de connaissance de la maladie sont explorées par la recherche fondamentale, mais elles n'offriront des applications cliniques qu'à long terme.
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