Des textes anciens font référence aux divers symptômes de la maladie de Parkinson, suggérant qu'elle existe depuis longtemps déjà. Mais ce n'est qu'en 1817 que James Parkinson, médecin londonien, réunit la description de ces symptômes sous une seule et même maladie. Il lui donne alors le nom de « Paralysie tremblante » (shaking palsy) et concentre ses recherches sur le tremblement.
Soixante ans plus tard, Jean-Martin Charcot, pionnier de la neurologie, donne à la maladie de Parkinson son nom actuel. Cette terminologie, outre qu'elle rend hommage à celui qui a décrit la maladie, présente l'avantage de ne pas la présenter de façon trop réductrice. De fait, le tremblement n'est pas présent dans tous les cas et il ne s'agit pas d'une paralysie. Gowers, grand neurologue britannique, participe aussi à la description de la symptomatologie, s'attachant aux altérations de la parole et de l'expression faciale.
De 1918 à 1926, une épidémie d'encephalitis lethargica suscite de nombreux syndromes parkinsoniens. Cela permet d'établir que les symptômes parkinsoniens peuvent avoir plusieurs causes et ouvre la voie à la distinction entre maladie de Parkinson (idiopathique) et syndromes parkinsoniens. Sur le plan physiopathologique, l'une des premières avancées majeures a été la localisation de la dégénérescence dans la substance noire corrélée à la maladie de Parkinson, par Konstantin Tretiakoff, neurologue russe, à peu près à la même époque, grâce aux premiers examens post-mortem.
Dans les années 40, l'attention des chercheurs se porta sur un étrange constat : après une attaque cérébrale généralement d'origine vasculaire, certains malades parkinsoniens se trouvent paradoxalement améliorés et peuvent voir certains symptômes comme le tremblement fortement diminué. Une lésion cérébrale semblait donc pouvoir corriger des troubles de la motricité liés à la maladie de Parkinson. Cette observation clinique a été à l'origine des premiers traitements neurochirurgicaux de la maladie de Parkinson et, dès les années 60, Cooper et Hassler repèrent la meilleure zone à léser. Toutefois, à cette époque l'opération était très risquée et la découverte de la L-DOPA allait rendre ces prises de risques inutiles. Il allait falloir attendre quelques années avant les véritables succès de la neurochirurgie.
C'est dans les années soixante que les premiers véritables traitements médicamenteux de la maladie de Parkinson peuvent être conçus, sous l'impulsion de Montagu (découverte de la dopamine) Birkmayer, Hornykiewicz et George Cotzia qui ont réalisé les premières administrations de levodopa, conduisant à minimiser l'emploi d'agents anti-cholinergiques qui ont objectivement été les premiers médicaments anti-parkinsoniens utilisés à grande échelle en dépit d'effets secondaires parfois difficilement supportables. Les années 60 amènent une autre grande découverte : la prise de médicaments neuroleptiques, qui se sont avérés être des bloqueurs des récepteurs de la dopamine cérébrale, peut induire un syndrome parkinsonien réversible, renforçant l'idée que la dopamine joue un rôle critique dans le fonctionnement normal du système moteur et que l'absence de dopamine est à l'origine des aspects moteurs de la maladie de Parkinson. Ces avancées sont à l'origine de plusieurs pans de la recherche moderne, dont le développement de l'ensemble des traitements médicamenteux actuels.
